徐亞飛，董瑞華，馬靜潔，曲恒燕，劉澤源（. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院臨床藥理學(xué)研究室，北京 0007；.延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉 33000）

·藥學(xué)進(jìn)展·

CYP3A和MDR1基因多態(tài)性與他克莫司血藥濃度的相關(guān)性

徐亞飛1,2，董瑞華1，馬靜潔2，曲恒燕1，劉澤源1（1. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院臨床藥理學(xué)研究室，北京 100071；2.延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉 133000）

他克莫司（FK506）是一種新型免疫抑制劑，廣泛應(yīng)用于器官移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防，主要由細(xì)胞色素P450（CYP450）3A酶代謝，P-糖蛋白（P-gp）轉(zhuǎn)運(yùn)，CYP3A和多藥耐藥基因1（MDR1）的多態(tài)性可能會(huì)影響CYP3A酶及P-gp的表達(dá)水平和生物活性，進(jìn)而影響FK506的藥代動(dòng)力學(xué)過程，最終可能影響其血藥濃度。本文就CYP3A和MDR1基因多態(tài)性與FK506血藥濃度的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)臨床個(gè)體化合理用藥。

他克莫司；血藥濃度；基因多態(tài)性；CYP3A；多藥耐藥基因1

他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）屬鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，廣泛用于器官移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防，因其治療窗狹窄，藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，為達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，臨床應(yīng)用時(shí)需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，及時(shí)調(diào)整給藥劑量，以減少無效作用和毒副反應(yīng)。

FK506主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）3A酶代謝，P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）轉(zhuǎn)運(yùn)，相關(guān)編碼基因的高度多態(tài)性可能會(huì)影響CYP3A和P-gp的表達(dá)水平與生物活性， 進(jìn)而影響FK506的藥代動(dòng)力學(xué)過程，最終可能影響其血藥濃度。目前，所涉及的基因主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP3AP1和多藥耐藥基因1（multi-drug resistance gene1，MDR1），除與CYP3A5基因多態(tài)性密切相關(guān)外，F(xiàn)K506血藥濃度與其他基因多態(tài)性間的關(guān)系仍存在一定爭議。本文就CYP3A（CYP3A4、CYP3A5、CYP3AP1）和MDR1基因多態(tài)性與FK506血藥濃度的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)臨床個(gè)體化合理用藥。

1 CYP3A

CYP3A是CYP450最重要的亞家族，其可促進(jìn)藥物、生物異源性和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝。CYP3A包含CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43四種同工酶。FK506主要由CYP3A4和CYP3A5代謝，因而編碼這兩種酶的相關(guān)基因多態(tài)性可能影響FK506血藥濃度。

1.1 CYP3A4

CYP3A4基因位于染色體7q21.1-22.1，包含13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，編碼502個(gè)氨基酸，長約27 kb，其與FK506血藥濃度相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）位點(diǎn)主要有CYP3A4*1B（392A ＞ G ； rs2740574）、CYP3A4*18B（20070T ＞ C；rs2242480）和CYP3A4*22（15389C ＞ T；rs35599367）。

CYP3A4*1B位于CYP3A4基因的5'-端側(cè)翼區(qū)，可能增強(qiáng)CYP3A4酶的表 達(dá)[1]。 該等位基因分布頻率具有明顯的種族間差異，中國漢族人近乎為0%[2]，這種低頻性突顯出給予突變基因攜帶者最適劑量FK506指導(dǎo)其個(gè)體化用藥的意義。Hesselink等[3]對(duì)64例腎移植患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相較于*1*/1型患者，CYP3A4*1B等位基因攜帶者具有更低的劑量調(diào)整濃度，為達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，需服用更高劑量的FK506；而 Singh等[4]卻未發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后CYP3A4*1B多態(tài)性與患者FK506劑量調(diào)整濃度、劑量要求之間存在顯著相關(guān)性。此外，CYP3A4*1BCYP3A5*1單倍型攜帶者FK506劑量調(diào)整濃度顯著低于CYP3A4*1-CYP3A5*3單倍型攜帶者[5]。由此可見，因CYP3A4*1B與CYP3A5*3之間存在強(qiáng)烈的連鎖不平衡關(guān)系[6]，兩者同時(shí)突變產(chǎn)生協(xié)同作用，共同影響FK506血藥濃度，分析單一位點(diǎn)可能產(chǎn)生不一致結(jié)果。

CYP3A4*18B位于CYP3A4基因的第10號(hào)內(nèi)含子，是目前所知的在中國人群中突變頻率最高的CYP3A4 SNPs位點(diǎn)，該突變可能提高CYP3A4的酶活性[7]。李丹瀅等[7]研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，CYP3A4*18B等位基因攜帶者的FK506血藥濃度/劑量（C/D）比值顯著低于*1/*1型患者。朱琳等[8]對(duì)227例腎移植患者進(jìn)行的研究顯示，達(dá)到目標(biāo)血藥濃度時(shí)，CYP3A4*18B等位基因攜帶者具有較高的FK506維持劑量和較低的血藥濃度/劑量×體表面積（C/D'）值，但當(dāng)消除CYP3A5*3的影響后，CYP3A4*18B各基因型間FK506血藥濃度和C/D'值沒有顯著差異。Shi等[9]在中國健康受試者中開展的群體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)分析CYP3A4*18B或CYP3A5*3相比，CYP3A4*1/*1-CYP3A5*3/*3單倍型與FK506清除率的關(guān)聯(lián)性更加顯著，達(dá)到目標(biāo)血藥濃度時(shí)其所需的FK506劑量較低?？梢?，CYP3A4*18B與FK506血藥濃度間具有一定的相關(guān)性，且可能與CYP3A5*3間存在連鎖不平衡關(guān)系，臨床使用FK506時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)其突變加以重視。

CYP3A4*22位于CYP3A4基因的第6號(hào)內(nèi)含子，突變可降低CYP3A4的酶活性，由于其與轉(zhuǎn)錄和RNA加工早期的缺陷相關(guān)聯(lián)，可能影響單鏈DNA或新生DNA的折疊，進(jìn)而影響調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)合[10]。CYP3A4*22等位基因分布頻率具有明顯的種族間差異，亞洲人群呈現(xiàn)低頻性[11]。Elens等[11]研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后 10天至1個(gè)月，CYP3A4*22等位基因攜帶者FK506劑量調(diào)整濃度高于*1/*1型患者，術(shù)后10天至6個(gè)月，CYP3A4*22等位基因攜帶者FK506劑量要求顯著低于*1/*1型患者。類似結(jié)果見于 Gijsen等[12]對(duì)60例心臟移植患兒進(jìn)行的研究。Kurzawski等[13]也發(fā)現(xiàn)，治療首周，CYP3A4*1/*1型患者中有45% FK506血藥濃度高于15 ng·mL-1，而CYP3A4*22等位基因攜帶者中有71%，術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月，CYP3A4*22等位基因攜帶者FK506劑量調(diào)整濃度顯著高于*1/*1型患者。此外，還有研究[11]顯示，相較于單獨(dú)分析CYP3A4*22或CYP3A5*3基因型對(duì)FK506血藥濃度的影響，合并分析顯示出更強(qiáng)的相關(guān)性，同時(shí)檢測兩位點(diǎn)對(duì)指導(dǎo)臨床合理使用FK506具有重要意義。

1.2 CYP3A5

CYP3A5基因位于染色體7q21.1-22.1，編碼區(qū)含13個(gè)外顯子，長約31.8 kb，其最常見的SNPs位點(diǎn)是第3號(hào)內(nèi)含子上的CYP3A5*3（6986A ＞ G； rs776746）。

Lee等[2]分析288例健康受試者的CYP3A5基因型發(fā)現(xiàn)，中國漢族人、韓國人、日本人的CYP3A5*3等位基因頻率分別為34.4%、25.5%、26.0%，高于歐裔美國人的8.5%。CYP3A5*3突變可產(chǎn)生一個(gè)剪切位點(diǎn)，導(dǎo)致mRNA可變性剪切，產(chǎn)生一個(gè)終止密碼子，使翻譯提前終止，形成一個(gè)截?cái)嗟鞍踪|(zhì)，從而導(dǎo)致CYP3A5酶活性嚴(yán)重降低或缺失[14]。

Kurzawski等[13]研究CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)241例腎移植患者FK506濃度影響的結(jié)果顯示，術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，CYP3A5*1/*3型患者的劑量調(diào)整濃度顯著低于*3/*3型患者，尤其是治療首周，CYP3A5*1/*3型患者中有40% FK506濃度低于10 ng·mL-1，而*3/*3型患者中有49%高于15 ng·mL-1。Díaz-Molina等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，心臟移植術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月，CYP3A5*1/*3型患者相比于*3/*3型患者具有更低的FK506劑量調(diào)整濃度，為達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，需要服用更高劑量的FK506。與此同時(shí)，Shi等[16]研究顯示，攜帶CYP3A5*3等位基因的肝移植患者具有 更高的FK506 C/D值。由此可見，CYP3A5*3基因多態(tài)性是影響FK506血藥濃度的重要因素，可依據(jù)其基因分型結(jié)果指導(dǎo)FK506臨床個(gè)體化合理用藥。

1.3 CYP3AP1

CYP3AP1是CYP3A5基因的假基因，位于CYP3A5和CYP3A7之間，其突變主要是發(fā)生在啟動(dòng)子區(qū)域 的CYP3AP1*3（44G ＞ A；rs2177180）。Zhu等[17]研究中國漢族人群CYP3AP1基因型與CYP3A活性的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，CYP3AP1*1/*1型的CYP3A酶活性最高，其次是*1/*3型，最后為*3/*3型。

Wu等[18]對(duì)63例腎移植患 者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，CYP3AP1*3等位基因攜帶者FK506劑量調(diào)整濃度較高，為達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，所需服用的FK506劑量較低。Jun等[19]也發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP3AP1*3等位基因的腎移植患者具有較高的劑量調(diào)整濃度。與此同時(shí)，Jun等[19]還發(fā)現(xiàn)，CYP3AP1*3與CYP3A5*3間存在連鎖不平衡關(guān)系，因而需綜合考慮這兩個(gè)位點(diǎn)，用于分析與FK506血藥濃度間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床合理用藥。

2 MDR1

P-gp屬于 ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其在小腸上皮細(xì)胞、近曲小管表面細(xì)胞和膽汁微管細(xì)胞中均有表達(dá)。由ATP水解提供能量，P-gp將與其結(jié)合的藥物由細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，從而使機(jī)體產(chǎn)生耐藥性。

MDR1基因編碼P-gp，其位于染色體7q21.12，包含28個(gè)外顯子，編碼1280個(gè)氨基酸，長約209 kb。目前，所研究的MDR1 SNPs位點(diǎn)主要有第12號(hào)外顯子 1236C ＞T （rs1128503），第21號(hào)外顯子2677G ＞ T/A（rs2032582）以及第26號(hào)外顯子 3435C ＞ T（rs1045642）。

MDR1 1236C ＞ T突變使密碼子由GGC轉(zhuǎn)變?yōu)镚GT，但其均編碼甘氨酸，未改變P-gp的氨基酸序列，屬于同義突變。Wu等[18]研究中國腎移植患者基因多態(tài)性時(shí)，未發(fā)現(xiàn)1236C ＞ T突變與FK506劑量調(diào)整濃度之間存在相關(guān)性，Yu等[20]對(duì)62例肝移植患者進(jìn)行的研究，雖然也未顯示1236T等位基因與FK506 C/D值之間具有關(guān)聯(lián)性，但卻發(fā)現(xiàn)當(dāng)合并分析1236C ＞ T和2677G ＞ T/A突變的影響時(shí)，攜帶T-T單倍型且其中一個(gè)SNPs位點(diǎn)為TT純合子時(shí)，患者FK506劑量要求更高。

MDR1 2677G ＞ T/A突變使893位的絲氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼峄蛱K氨酸，改變了P-gp的氨基酸序列。Cho等[21]通過對(duì)70例韓國腎移植患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，2677 G ＞ T/A各基因型間FK506劑量調(diào)整濃度無顯著差異。而Zheng等[22]卻發(fā)現(xiàn)小兒心臟移植術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月，2677 G ＞ T與FK506 C/D值之間存在相關(guān)性，2677 GG型患者的FK506 C/D值低于2677T等位基因攜帶者。此外，有研究[20]顯示，合并分析2677G ＞T/A和3435C ＞ T突變時(shí)，攜帶T-C單倍型的患者需要服用更高劑量的FK506以維持血藥濃度。

MDR1 3435C ＞ T突變使密碼子由ATC轉(zhuǎn)變?yōu)锳TT，但其均編碼異亮氨酸，也屬于同義突變。有學(xué)者[23]對(duì)50例肝移植患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶3435T等位基因者較3435CC型患者而言，具有較低的FK506日劑量要求和較高的C/D值。而Rong等[24]的研究結(jié)果卻未顯示3435C ＞ T突變會(huì)對(duì)FK506血藥濃度產(chǎn)生影響。

由此可見，上述三個(gè)MDR1 SNPs位點(diǎn)對(duì)FK506血藥濃度有一定影響，但研究結(jié)果存在一定爭議，這可能是由于三者之間存在連鎖不平衡關(guān)系[9]，需要綜合考慮合并分析，以提供更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

此外，Gervasini等[5]研究MDR1基因多態(tài)性對(duì)103例腎移植患者FK506藥代動(dòng)力學(xué)影響的結(jié)果顯示，雖然單獨(dú)分析MDR1 1236C ＞ T、2677G ＞ T/A、3435C ＞ T三個(gè)SNPs位點(diǎn)與FK506 C/D值或劑量要求時(shí)，未發(fā)現(xiàn)兩者間存在顯著相關(guān)性，對(duì)CGC-CGC與TTT-TTT單倍型的分析也得出一致結(jié)果，但若將研究局限于CYP3A5*3/*3型患者中，則發(fā)現(xiàn)攜帶4 ～ 6個(gè)MDR1等位基因患者相較于攜帶0 ～ 3個(gè)等位基因的患者，具有較低的劑量調(diào)整濃度和較高的劑量要求，產(chǎn)生此現(xiàn)象的原因可能是，F(xiàn)K506是CYP3A5和P-gp的共同底物，單一分析MDR1時(shí)未考慮CYP3A5基因多態(tài)性的影響?？梢?，如需指導(dǎo)臨床合理用藥，應(yīng)綜合考慮，全面分析各SNPs位點(diǎn)與FK506血藥濃度的關(guān)聯(lián)性。

3 研究現(xiàn)狀與應(yīng)用前景

綜上所述，目前已有大量研究顯示，F(xiàn)K506血藥濃度與CYP3A5基因多態(tài)性密切相關(guān)，但其與CYP3A4、CYP3AP1和MDR1基因多態(tài)性的關(guān)系仍存在一定爭議，這可能是由于等位基因分布存在種族間差異，SNPs位點(diǎn)存在連鎖不平衡關(guān)系，聯(lián)合用藥存在藥物相互作用，藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體存在共底物現(xiàn)象等。隨著遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的發(fā)展，基因多態(tài)性研究必將進(jìn)一步完善，雖然目前爭議難以消除，但器官移植前對(duì)患者進(jìn)行基因型檢測，依據(jù)分型結(jié)果調(diào)整FK506給藥劑量，對(duì)提高藥物療效及患者用藥安全性，指導(dǎo)臨床開展個(gè)體化合理用藥有重要意義。

[1] Amirimani B, Ning B, Deitz AC, et al. Increased transcriptional activity of the CYP3A4*1B promoter variant[J]. Environ Mol Mutagen, 2003, 42(4): 299-305.

[2] Lee JS, Cheong HS, Kim LH, et al. Screening of genetic polymorphisms of CYP3A4 and CYP3A5 genes[J]. Korean J Physiol Pharmacol, 2013, 17(6): 479-484.

[3] Hesselink DA, van Schaik RH, van der Heiden IP, et al. Genetic polymorphisms of the CYP3A4, CYP3A5, and MDR-1 genes and pharmacokinetics of the calcineurin inhibitors cyclosporine and tacrolimus[J]. Clin Pharmacol Ther, 2003, 74(3): 245-254.

[4] Singh R, Srivastava A, Kapoor R, et al. Impact of CYP3A5 and CYP3A4 gene polymorphisms on dose requirement of calcineurin inhibitors, cyclosporine and tacrolimus, in renal allograft recipients of North India[J]. N-S Arch Pharmacol, 2009, 380(2): 169-177.

[5] Gervasini G, Garcia M, Macias RM, et al. Impact of genetic polymorphisms on tacrolimus pharmacokinetics and the clinical outcome of renal transplantation[J]. Transpl Int, 2012, 25(4): 471-480.

[6] Semiz S, Duji?T, Ostanek B, et al. Analysis of CYP3A4*1B and CYP3A5*3 polymorphisms in population of Bosnia and Herzegovina[J]. Med Glas, 2011, 8(1): 84-89.

[7] 李丹瀅，方蕓.CYP3A4*18B基因多態(tài)性與他克莫司血藥濃度的相關(guān)性研究[J].藥學(xué)與臨床研究，2012，20（1）：12-15.

[8] 朱琳，宋洪濤，王慶華，等.CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)腎移植患者他克莫司劑量及濃度的影響[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47（7）：878-883.

[9] Shi XJ, Geng F, Jiao Z, et al. Association of ABCB1, CYP3A4*18B and CYP3A5*3 genotypes with the pharmacokinetics of tacrolimus in healthy Chinese subjects: a population pharmacokinetic analysis[J]. J Clin Pharm Ther, 2011, 36(5): 614-624.

[10] Wang D, Guo Y, Wrighton SA, et al. Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression and response to statin drugs[J]. Pharmacogenomics J, 2011, 11(4): 274-286.

[11] Elens L, Bouamar R, Hesselink DA, et al. A new functional CYP3A4 intron 6 polymorphism signifi cantly affects tacrolimus pharmacokinetics in kidney transplant recipients[J]. Clin Chem, 2011, 57(11): 1574-1583.

[12] Gijsen VM, van Schaik RH, Elens L, et al. CYP3A4*22 and CYP3A combined genotypes both correlate with tacrolimus disposition in pediatric heart transplant recipients[J]. Pharmacogenomics, 2013, 14(9): 1027-1036.

[13] Kurzawski M, D?browska J, Dziewanowski K, et al. CYP3A5 and CYP3A4, but not ABCB1 polymorphisms affect tacrolimus dose-adjusted trough concentrations in kidney transplant recipients[J]. Pharmacogenomics, 2014, 15(2): 179-188.

[14] Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression[J]. Nat Genet, 2001, 27(4): 383-391.

[15] Díaz-Molina B, Tavira B, Lambert JL, et al. Effect of CYP3A5, CYP3A4, and ABCB1 genotypes as determinants of tacrolimus dose and clinical outcomes after heart transplantation[J]. Transplant Proc, 2012, 44(9): 2635-2638.

[16] Shi Y, Li Y, Tang J, et al. Influence of CYP3A4, CYP3A5 and MDR-1 polymorphisms on tacrolimus pharmacokinetics and early renal dysfunction in liver transplant recipients[J]. Gene, 2013, 512(2): 226-231.

[17] Zhu B, Chen GL, Chen XP, et al. Genotype of CYP3AP1 associated with CYP3A activity in Chinese Han population[J]. Acta Pharmacol Sin, 2002, 23(6): 567-572.

[18] Wu P, Ni X, Wang M, et al. Polymorphisms in CYP3A5*3 and MDR1, and haplotype, modulate response to plasma levels of tacrolimus in Chinese renal transplant patients[J]. Ann Transplant, 2011, 16(1): 54-60.

[19] Jun KR, Lee W, Jang MS, et al. Tacrolimus concentrations in relation to CYP3A and ABCB1 polymorphisms among solid organ transplant recipients in Korea[J]. Transplantation, 2009, 87(8): 1225-1231.

[20] Yu X, Xie H, Wei B, et al. Association of MDR1 gene SNPs and haplotypes with the tacrolimus dose requirements in Han Chinese liver transplant recipients[J]. PLoS One, 2011, 6(11): e25933.

[21] Cho JH, Yoon YD, Park JY, et al. Impact of cytochrome P450 3A and ATP-binding cassette subfamily B member 1 polymorphisms on tacrolimus dose-adjusted trough concentrations among Korean renal transplant recipients[J]. Transplant Proc, 2012, 44(1): 109-114.

[22] Zheng HX, Webber S, Zeevi A, et al. Tacrolimus dosing in pediatric heart transplant patients is related to CYP3A5 and MDR1 gene polymorphisms[J]. Am J Transplant, 2003, 3(4): 477-483.

[23] Wei-lin W, Jin J, Shu-sen Z, et al. Tacrolimus dose requirement in relation to donor and recipient ABCB1 and CYP3A5 gene polymorphisms in Chinese liver transplant patients[J]. Liver Transpl, 2006, 12(5): 775-780.

[24] Rong G, Jing L, Deng-Qing L, et al. Infl uence of CYP3A5 and MDR1 (ABCB1) polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in Chinese renal transplant recipients[J]. Transplant Proc, 2010, 42(9): 3455-3458.

The correlation between genetic polymorphisms of CYP3A and MDR1 and the blood drug concentrations of tacrolimus

XU Ya-fei1,2, DONG Rui-hua1, MA Jing-jie2, QU Heng-yan1, LIU Ze-yuan1(1. Department of Clinical Pharmacology, Affi liated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China; 2. College of Pharmacy, Yanbian University, Yanji 133000, China)

As a novel immunosuppressant, tacrolimus (FK506) is widely applied to prevent rejections after organ transplants. FK506 is mainly metabolized by cytochrome P450 (CYP450) 3A and transported by P-glycoprotein (P-gp). Genetic polymorphisms of CYP3A and MDR1 probably infl uence the expressions and bioactivity of CYP3A and P-gp, and then affect FK506 pharmacokinetics and finally may affect the blood drug concentrations of FK506. This article summarized the correlation between genetic polymorphisms of CYP3A and MDR1 and the blood drug concentrations of FK506 to guide the rational and individualized medication in clinic.

Tacrolimus; Blood drug concentration; Gene polymorphism; CYP3A; MDR1

R979.5

A

1672 – 8157(2015)01 – 0059 – 04

2014-02-26

2014-06-05）

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81403002）

劉澤源，男，博士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥理學(xué)。E-mail：13701359937@163.com

徐亞飛，女，碩士研究生，研究方向：臨床藥理學(xué)。E-mail：xuyafei919@163.com