曹亦賓
包括主動脈弓在內(nèi)的顱外段和顱內(nèi)段大動脈粥樣硬化(large artery atherosclerosis,LAA)是缺血性卒中的主要的可預(yù)防性病因之一[1]。在中國,至少33%~50%的急性缺血性卒中是由顱內(nèi)動脈粥樣硬化性病變(intracranial atherosclerotic disease,ICAD)造成的[2-3]。癥狀性LAA患者有很高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。迄今,對于近期有腦缺血事件的患者,手術(shù)或血管內(nèi)治療決策主要依據(jù)責(zé)任血管的狹窄程度。多年來,管腔狹窄程度一直被認(rèn)為是預(yù)測LAA患者卒中風(fēng)險最可靠指標(biāo)。然而,病理研究證實動脈粥樣硬化斑塊是否引起臨床缺血事件取決于斑塊易損性(vulnerablility)而非管腔狹窄程度[4-5]。源自動脈粥樣硬化斑塊的血栓栓塞被認(rèn)為是大多數(shù)LAA患者缺血性卒中的主要發(fā)病機制[6]。當(dāng)前的易損斑塊(vulnerable plaque)概念已經(jīng)得到了普遍認(rèn)可,越來越多的證據(jù)表明易損斑塊概念適用于腦動脈系統(tǒng)[5,7-10]。斑塊破裂可以導(dǎo)致血小板聚集、局部血栓形成或血栓栓塞。斑塊本身也可以引起栓塞。許多形態(tài)學(xué)特征和分子病理過程已經(jīng)被證明與頸動脈或顱內(nèi)動脈斑塊的易損性和腦缺血事件密切相關(guān)[5,7-9]。有關(guān)冠狀動脈[4,11]和頸動脈研究的結(jié)果提示通過影像學(xué)方法檢查動脈粥樣硬化在體(in vivo)病理改變有助于確定那些可能從手術(shù)或血管內(nèi)治療中獲益的患者[5]。利用血管壁和斑塊成像技術(shù)識別潛在的腦血管床易損斑塊有助于預(yù)測癥狀性或無癥狀性腦動脈粥樣硬化病變的卒中風(fēng)險并指導(dǎo)治療決策。本文將介紹頸動脈和顱內(nèi)動脈易損斑塊的病理特征和影像學(xué)識別以及與缺血性卒中的相關(guān)性。
易損斑塊是用來描述動脈粥樣硬化斑塊對破裂的敏感性的一個術(shù)語[4]。尸解研究證實,伴有血栓形成的、破裂的薄帽纖維粥樣硬化斑塊(thin-cap fibroatheroma,TCFA)是死于急性心肌梗死或心源性猝死患者最常見的冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)[4]。通過對大量頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotid endarterectomy,CEA)標(biāo)本的觀察,發(fā)現(xiàn)癥狀性頸動脈粥樣硬化斑塊患者的頸動脈斑塊與導(dǎo)致心肌梗死的“罪犯”斑塊具有類似的組織病理特征,斑塊破裂占50%~60%[4-5]。雖然ICAD在體病理尚未得到充分研究,但是有限的尸解病理研究資料和來自近幾年有關(guān)顱內(nèi)動脈高分辨率磁共振成像(high-resolution magnetic resonance imaging,HRMRI)的研究表明,斑塊破裂也是ICAD引起臨床缺血性腦血管事件的重要機制[3,7-8,10]。許多能反映斑塊易損性和(或)不穩(wěn)定性(instabality)的顱內(nèi)動脈和頸動脈斑塊的病理和影像學(xué)形態(tài)特征已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與臨床腦缺血事件密切相關(guān)[3,7-10]。因此,易損斑塊概念適用于腦血管床。
在文獻(xiàn)中,易損斑塊、易破裂斑塊、不穩(wěn)定斑塊以及“高危斑塊”(high-risk plaque)這些術(shù)語經(jīng)常被使用,都是指可能導(dǎo)致臨床缺血事件的斑塊。目前,易損斑塊的概念已經(jīng)從易破裂斑塊拓展至所有可能引起血栓形成和快速進展的斑塊[4,10-11]。
與冠狀動脈等其他血管床的動脈粥樣硬化一樣,顱內(nèi)外LAA斑塊在突然變成癥狀性病變之前,可能已經(jīng)潛在進展了數(shù)年。斑塊的穩(wěn)定性部分取決于其形態(tài)學(xué)組成,而斑塊的形態(tài)學(xué)反過來又受到許多細(xì)胞和分子水平的病理過程的影響。組織病理研究顯示,易損斑塊的臨床相關(guān)性在顱外段頸動脈比顱內(nèi)動脈要高[7,12]。許多缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)病例是由LAA斑塊破裂引起的血栓栓塞所致。
頸動脈易損斑塊的主要病理特征包括大的脂質(zhì)核心、變薄的或破裂的纖維帽、斑塊內(nèi)出血(intraplaque hemorrhage,IPH)以及斑塊內(nèi)活動性炎癥[5,9,13]。TCFA是經(jīng)典易損斑塊,含有一個大的脂質(zhì)和細(xì)胞碎片壞死核心,其上覆蓋著一個薄纖維帽[11]。斑塊壞死核心內(nèi)大量的脂質(zhì)是斑塊易損性的主要特征[8]。纖維帽是一層覆蓋在脂質(zhì)壞死核心上的結(jié)締組織,纖維帽破裂將會使致血栓性脂質(zhì)核心暴露在循環(huán)血液之下,導(dǎo)致血栓栓塞[4]。厚纖維帽不容易破裂。來自斑塊微血管破裂的IPH可導(dǎo)致紅細(xì)胞膜積聚、膽固醇沉積、巨噬細(xì)胞浸潤和壞死核心擴大,引起斑塊變大和失去穩(wěn)定性。易損斑塊也傾向于偏心性分布、內(nèi)膜表面不規(guī)則以及內(nèi)膜表面潰瘍[13]。這些特征與血流動力學(xué)改變和剪切力密切相關(guān)。斑塊炎癥的存在可以增加斑塊的潛在易損性,因為慢性炎癥(組織病理檢查可見存在巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞)可以促進新生血管變脆弱、斑塊結(jié)締組織破裂以及動脈壁血栓形成。動脈壁新生血管化是動脈壁對缺氧誘導(dǎo)的管壁增厚的一種反應(yīng),可以導(dǎo)致IPH。目前,ICAD的病理數(shù)據(jù)相對較少,一項尸解研究發(fā)現(xiàn),大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)動脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的管腔狹窄、脂質(zhì)成分在斑塊內(nèi)所占比例和斑塊內(nèi)新生血管形成對于導(dǎo)致臨床缺血事件起重要作用[8]。由于炎癥抑制因子的表達(dá)水平降低、促炎癥性蛋白酶體的明顯表達(dá)以及外彈力層的缺乏,顱內(nèi)動脈或許更容易發(fā)生炎癥改變和斑塊的不穩(wěn)定[14]。此外,不穩(wěn)定斑塊可表現(xiàn)為正性(向外)或負(fù)性(向內(nèi))重構(gòu)(remodeling)。正性重構(gòu)是血管壁對斑塊和(管壁)體積增加的一種代償性擴張,以維持足夠的管腔直徑[13]。這種正性或向外的血管重構(gòu)過程在冠狀動脈可以導(dǎo)致斑塊破裂,引起急性冠脈綜合征[11]。正性重構(gòu)也見于頸動脈和顱內(nèi)動脈粥樣硬化[11,15]。當(dāng)這種代償性擴張不足以維持足夠的管腔直徑時,就會發(fā)生伴有管腔狹窄的負(fù)性(negative)血管重構(gòu)。
隨著我們對動脈粥樣硬化的病理和病理生理認(rèn)識的提高,診斷和評估顱內(nèi)外LAA病變的重心越來越從管腔狹窄測量轉(zhuǎn)向易損斑塊形態(tài)學(xué)特征的識別,基于管腔成像(luminography)的傳統(tǒng)血管成像技術(shù),如數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)、超聲、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)和計算機斷層掃描血管成像(computed tomographic angiography,CTA),已經(jīng)得到進一步發(fā)展,并且被證實可以提供關(guān)于血管管壁和斑塊形態(tài)學(xué)特征的信息。此外,已經(jīng)開發(fā)出的許多能識別斑塊成分的影像技術(shù)在冠狀動脈和顱外段頸動脈的臨床應(yīng)用日益增多,一些新技術(shù)也正在被用于評估顱內(nèi)動脈病變。
2.1 頸動脈斑塊成像
2.1.1 數(shù)字減影血管造影 DSA是確定血管狹窄程度的最準(zhǔn)確方法,長期以來一直被認(rèn)為是診斷顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而,DSA對評估腦動脈斑塊形態(tài)幫助不大,所能提供的斑塊易損性信息只有斑塊表面管腔結(jié)構(gòu),如不規(guī)則或潰瘍。對接受藥物治療的頸動脈狹窄患者,DSA顯示的不規(guī)則性或潰瘍性頸動脈斑塊是預(yù)測患者卒中風(fēng)險的一個很強的獨立因素。然而,DSA不能可靠地評估頸動脈斑塊潰瘍,敏感性和特異性分別是46%和74%[16]。DSA識別的頸動脈斑塊潰瘍與病理結(jié)果有良好的相關(guān)性[17],是患者從CEA中獲益的重要決定因素[18]。
2.1.2 計算機斷層血管成像 多排螺旋計算機斷層掃描(computed tomography,CT)具備極薄層掃描和快速成像的能力,解剖覆蓋范圍大,可以從主動脈弓到顱頂。CTA檢測和測量顱內(nèi)外動脈管腔狹窄的準(zhǔn)確性幾乎可與DSA媲美,能準(zhǔn)確檢測斑塊潰瘍,還能通過密度值分析提供主動脈弓和頸部動脈的斑塊組成成分的信息。CTA圖像是通過靜脈注射造影劑使血管顯影而獲得的。CTA識別頸動脈斑塊潰瘍的敏感性和特異性分別達(dá)93%和98%[19]。CTA對頸動脈斑塊的鈣化分類較準(zhǔn)確,但對脂質(zhì)核心的識別能力差,與組織病理總符合率為72%[20]。借助專用軟件,CTA可以計算頸動脈斑塊的體積和測量斑塊亞成分的體積。隨著斑塊體積的增大,斑塊成分會發(fā)生改變,尤其是脂質(zhì)和鈣化的比例會增加。CTA特別有助于評估頸動脈重構(gòu)。CTA作為動脈壁和斑塊成像技術(shù)在臨床上的應(yīng)用有些局限性,如容易受到斑塊嚴(yán)重鈣化的影響、不能檢測IPH以及斑塊各成分的密度值之間有顯著重疊等。
2.1.3 超聲 復(fù)式超聲是最普及和最常用的頸部動脈成像方法,尤其是對顱外段頸動脈,除了測量管腔狹窄程度之外,還可描述血管壁和斑塊的形態(tài)特征。組織病理研究表明,斑塊低回聲對應(yīng)于富含脂質(zhì)的壞死核心或IPH,更常見于癥狀性頸動脈狹窄患者[21]。頸動脈斑塊以低回聲為主的患者卒中風(fēng)險更高,并更可能從血管重建治療中獲益[22]。最近一項大規(guī)模meta分析結(jié)果表明,超聲檢查中,低回聲為主的比高回聲為主的無癥狀頸動脈斑塊在未來2年內(nèi)同側(cè)卒中風(fēng)險高約2.5倍,低回聲為主的斑塊在狹窄性或無狹窄性斑塊中達(dá)23%,在狹窄≥50%的斑塊中達(dá)31%[23]。然而,頸動脈斑塊超聲檢查結(jié)果與CEA術(shù)后標(biāo)本的病理缺乏一致性[23]。超聲不能可靠地區(qū)分脂質(zhì)和IPH。超聲的主要局限性是操作者依賴性。
頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(intima media thickness,IMT)已經(jīng)被廣泛用作全身性動脈粥樣硬化的標(biāo)志和冠狀動脈病變的輔助標(biāo)志[24]。超聲造影(contrast-enhanced US,CEUS)可以檢測斑塊內(nèi)新生血管,從而有助于識別易損斑塊。一些研究利用CEUS評估了頸動脈斑塊內(nèi)的新生血管。與CEA術(shù)后組織標(biāo)本對照,CEUS上有強化的斑塊比無強化的滋養(yǎng)血管(vasa vasorum)密度更高,強化最明顯的斑塊回聲強度也更低[25]。一些研究發(fā)現(xiàn),癥狀性頸動脈斑塊的強化程度明顯高于無癥狀性的,提示CEUS可用作頸動脈斑塊的風(fēng)險分層[26]。
經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler sonography,TCD)可用于檢測靜止性微栓子信號(micro-emboli signals,MES)。TCD微栓子檢測有助于判斷顱內(nèi)外LAA斑塊的易損性。對于癥狀性或無癥狀性頸動脈狹窄患者,TCD監(jiān)測到MES的患者復(fù)發(fā)性缺血事件增加4~5倍[27-29]。對于無癥狀頸動脈狹窄患者,年卒中風(fēng)險在TCD沒有檢測到MES的患者可低至1%,而在檢測到MES的患者中卻高達(dá)34%[29]。
2.1.4 高分辨率磁共振成像 HRMRI已經(jīng)成為顱內(nèi)外LAA在體成像最有前途的技術(shù)之一,可以提供良好的軟組織分辨率,能區(qū)分開不同的斑塊成分。除了使用特殊的體表線圈之外,頸動脈HRMRI還需多對比(multicontrast)序列成像,包括T1、T2、質(zhì)子密度和三維時間飛躍(time-of-flight,TOF)血管成像,T1加權(quán)MRI和TOF血管成像可很好地檢測斑塊內(nèi)出血,T2加權(quán)和質(zhì)子密度加權(quán)序列適用于區(qū)分脂質(zhì)核心和纖維帽。對比劑增強可以對炎癥定性或更好地觀察纖維帽的邊緣。
許多研究利用CEA術(shù)后標(biāo)本作為“金標(biāo)準(zhǔn)”已經(jīng)驗證了HRMRI作為IPH或大的脂質(zhì)核心等易損斑塊特征的一種定性和定量檢測工具的有效性[30-33]。雖然當(dāng)前的MRI分辨率還達(dá)不到對頸動脈斑塊的纖維帽厚度(200~500 μm)進行客觀和準(zhǔn)確測量,但是HRMRI能將纖維帽大致描述為厚的、薄的或破裂的,檢測薄的或破裂的纖維帽的敏感性和特異性分別是81%和90%[30-31,34]。根據(jù)美國心臟協(xié)會的組織病理學(xué)分類,HRMRI也能被用于準(zhǔn)確地對在體中、晚期動脈粥樣硬化斑塊進行分類[35]。HRMRI能準(zhǔn)確識別IPH,敏感性和特異性分別是93%和96%,還能對IPH分期[36]?;仡櫺院颓罢靶匝芯烤砻鳈z測到的IPH與缺血性癥狀密切相關(guān)[37-38]。在無癥狀患者檢測到的IPH與隨訪18個月內(nèi)的斑塊進展有顯著相關(guān)性[39]。改變常規(guī)掃描序列的磁共振直接血栓成像(magnetic resonance direct thrombus imaging)是一種很強的脂肪抑制T1加權(quán)冠狀面三維體積采集成像方法,對高鐵血紅蛋白(methaemoglobin)高度敏感,已經(jīng)被證實對在體檢測IPH有良好的診斷準(zhǔn)確性,敏感性和特異性均達(dá)84%[40]。此外,MRI為使用能提供有關(guān)斑塊內(nèi)各種生物學(xué)過程方面信息的特異性更強的造影劑提供了一個理想模板。初步研究表明,使用巨噬細(xì)胞特異性的造影劑,如氧化鐵超微顆粒,MRI能對斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞進行成像[41]。巨噬細(xì)胞是斑塊內(nèi)炎癥的關(guān)鍵的細(xì)胞性介質(zhì),而炎癥被認(rèn)為是動脈粥樣硬化病變形成和進展的基礎(chǔ)。
2.2 顱內(nèi)動脈斑塊成像 高場強MRI(3.0T)具有高的信噪比和最小化的掃描時間,為臨床應(yīng)用提供了更大的優(yōu)勢。近年來,基于來自顱外段頸動脈管壁和斑塊成像的經(jīng)驗,HRMRI已經(jīng)被用于評估顱內(nèi)動脈病變。一些研究已經(jīng)確定了HRMRI檢查顱內(nèi)動脈管壁和斑塊的可行性。顱內(nèi)動脈HRMRI也采用多模式序列。此外,顱內(nèi)動脈HRMRI檢查應(yīng)該根據(jù)檢查目的選擇合理的成像計劃,因為掃描層數(shù)受到數(shù)據(jù)采集時間的限制。與血管軸垂直的成像有利于測量斑塊負(fù)荷和管腔、定位斑塊的分布(偏心性或同心性)以及描述斑塊成分的特征。應(yīng)該沿著在事先獲得的MRA上觀察到的感興趣血管軸的方向獲得成像切面。使用這種切面方向的主要缺點是耗費時間較長。與血管軸平行成像有利于篩查ICAD。如果使用床突水平橫向切面做頭部HRMRI掃描可以顯示包括Willis環(huán)、遠(yuǎn)端頸內(nèi)動脈、全長大腦中動脈、前交通動脈和基底動脈的所有動脈,可以節(jié)省時間,但不能評估斑塊負(fù)荷和分布。
HRMRI在冠狀動脈和頸動脈能可靠地識別斑塊特征。使用影像、臨床和病理聯(lián)系,冠狀動脈和頸動脈研究已經(jīng)識別出了反映斑塊易損性的特征:IPH、脂質(zhì)核心大小和纖維帽厚度。這些易損斑塊特征也存在于ICAD[42]。因此,大多數(shù)有關(guān)ICAD的HRMRI研究也將重點放在評估斑塊易損性上。盡管HRMRI定義的IPH是頸動脈狹窄患者缺血事件的預(yù)測指標(biāo),但在ICAD還是一個新研究領(lǐng)域。一項研究顯示,在13例缺血性卒中患者中,僅2例顱內(nèi)動脈HRMRI顯示有顱內(nèi)動脈斑塊IPH[43]。另一項研究利用HRMRI評估了顱內(nèi)動脈斑塊IPH與近期臨床癥狀的聯(lián)系,在107例MCA狹窄患者中,癥狀患者IPH的發(fā)生率(19.6%)明顯高于無癥狀狹窄患者(3.2%)[44]。IPH在其他(基底動脈、頸內(nèi)動脈以及椎動脈)顱內(nèi)動脈中的發(fā)生率尚未得到系統(tǒng)性的研究。IPH在HRMRI上能否被檢出取決于檢查時機、首次表現(xiàn)和持續(xù)時間。盡管這些數(shù)據(jù)提示IPH與近期卒中癥狀有關(guān),但是只有前瞻性隨訪研究能明確IPH是否有預(yù)測價值。目前,文獻(xiàn)中有關(guān)ICAD斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心的報道很少。一項研究利用HRMRI評估了8處顱內(nèi)動脈斑塊(MCA和基底動脈),發(fā)現(xiàn)75%有脂質(zhì)核心的存在。目前已有利用HRMRI觀察到ICAD斑塊纖維帽的報道[45],但是還沒有關(guān)于纖維帽狀態(tài)與近期卒中癥狀之間相關(guān)性的研究。HRMRI對顱內(nèi)動脈的分辨率有限,難以區(qū)分纖維帽和斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心。關(guān)于增強序列在顱內(nèi)動脈HRMRI斑塊成像的價值存在著爭議。顯著強化與斑塊血供增多和內(nèi)皮通透性增加促使造影劑進入細(xì)胞外間隙有關(guān)。近期研究提示頸動脈壁MRI上頸動脈斑塊強化可能是臨床癥狀的預(yù)測指標(biāo)[46]。然而,支持這種觀點的證據(jù)不多。強化序列在多模式MRI中的作用僅僅是使纖維帽與頸動脈斑塊的邊界強化。ICAD明顯病理性強化見于所有發(fā)病4周內(nèi)成像的缺血性卒中患者供應(yīng)梗死區(qū)域的血管[47]。兩項研究評估過動脈重構(gòu)類型與缺血性卒中癥狀之間的聯(lián)系,癥狀性MCA狹窄組有更高比例的正性重構(gòu),無癥狀狹窄組有更多的負(fù)性重構(gòu)[48-49]。顱內(nèi)動脈斑塊體積也被認(rèn)為是一個卒中危險因素,與無癥狀狹窄相比,癥狀性MCA狹窄的斑塊更厚,斑塊厚度與管腔之比更大[48-49]。HRMRI可以顯示非狹窄性動脈粥樣硬化病變的管腔狀態(tài)。斑塊分布被提示是預(yù)測與動脈粥樣硬化相關(guān)的卒中的重要因素。MCA和基底動脈斑塊主要是在腹側(cè),在穿支開口的對側(cè),血流分流處[50-51]。然而,在癥狀性MCA狹窄中比在無癥狀狹窄中靠近穿支開口的上方或背側(cè)壁斑塊有更高的發(fā)生率,因此,靠近穿支開口可以導(dǎo)致穿支動脈區(qū)域梗死,伴有或不伴有原位血栓形成。這些結(jié)果提示穿支動脈粥樣硬化斑塊可以是終末動脈病變以外引起腔隙性梗死的原因。
隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展,尤其是冠狀動脈和頸動脈HRMRI成功應(yīng)用,極大地提高了我們對動脈粥樣硬化性疾病的認(rèn)識。現(xiàn)在我們已經(jīng)知道,易損斑塊破裂是顱內(nèi)外LAA引起臨床腦缺血事件的主要機制。利用血管壁和斑塊成像技術(shù)識別潛在的腦血管床易損斑塊有助于預(yù)測癥狀性或無癥狀性腦動脈粥樣硬化病變的卒中風(fēng)險和指導(dǎo)治療決策,同時還有助于研究顱內(nèi)外腦動脈粥樣硬化的自然史,促進缺血性卒中的一級和二級預(yù)防水平。然而,在現(xiàn)有血管成像技術(shù)中,還沒有哪種單一技術(shù)能顯示動脈粥樣硬化易損斑塊的所有特征(形態(tài)、分子和生物動力學(xué))。鑒于顱內(nèi)動脈的獨特解剖和組織學(xué)特征,僅有HRMRI用于顱內(nèi)動脈管壁和斑塊成像是有前景的,但是目前仍處在起步階段。顱內(nèi)動脈粥樣硬化的影像學(xué)特征一直沒有通過組織病理結(jié)果得到驗證?,F(xiàn)階段有關(guān)顱內(nèi)動脈斑塊成分的信號特征只能從頸動脈HRMRI研究推斷而來。現(xiàn)有1.5T或3.0T MRI分辨率有限,難以準(zhǔn)確識別顱內(nèi)動脈血管壁或斑塊的組成成分。目前,關(guān)于HRMRI定義的顱內(nèi)動脈易損斑塊特征與缺血性卒中之間的聯(lián)系,還缺乏來自前瞻性隨訪或隨機對照臨床試驗研究數(shù)據(jù)的支持。然而,隨著易損冠狀動脈和顱外段頸動脈粥樣硬化斑塊的檢測和干預(yù)研究的深入以及正在開發(fā)中的新的影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和臨床應(yīng)用,相信未來幾年內(nèi)顱內(nèi)外動脈易損斑塊成像也將會成為臨床上常規(guī)實用的卒中風(fēng)險分層和指導(dǎo)治療決策的重要依據(jù)。
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