丁則昱，張倩，吳建維，楊中華，趙性泉

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后存活的患者中，遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI），特別是血管痙攣相關(guān)的DCI，成為死亡和殘障的主要原因[1]。床旁經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）監(jiān)測(cè)，通過觀察腦血流速度的變化，能夠發(fā)現(xiàn)腦血管痙攣；而且TCD監(jiān)測(cè)可以根據(jù)流速的變化監(jiān)測(cè)治療效果。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）指南[1]及歐洲指南[2]中，已經(jīng)將TCD作為SAH后血管痙攣的常規(guī)監(jiān)測(cè)工具。但是，床旁TCD監(jiān)測(cè)的作用在國(guó)內(nèi)仍未得到重視。本文將通過比較TCD監(jiān)測(cè)異常對(duì)治療和預(yù)后影響探討其應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究連續(xù)納入2011年10月至2013年10月收入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神內(nèi)重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）的完成床旁TCD監(jiān)測(cè)的經(jīng)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）明確診斷為SAH的患者244例。所有患者在72 h內(nèi)完成血管造影檢查，明確是否存在動(dòng)脈瘤，根據(jù)病情給予介入動(dòng)脈瘤填塞或開顱動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)。所有患者入住神內(nèi)ICU后，立即開始床旁TCD監(jiān)測(cè)，根據(jù)病情每天或隔日進(jìn)行TCD檢查直至轉(zhuǎn)出ICU。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18歲；②符合國(guó)際疾病分類法（International Classification of Diseases，ICD）第10版，診斷代碼為430.0（SAH）；③收住神內(nèi)ICU并住院48 h以上；④患者家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)造影證實(shí)已知病因?yàn)檠芑?、外傷及其他非?dòng)脈瘤性病因?qū)е碌腟AH；②因臨床情況不穩(wěn)定及其他原因未能進(jìn)行TCD檢查；③排除發(fā)病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分＞1分患者。

1.4 臨床及影像學(xué)評(píng)價(jià) 記錄患者的人口學(xué)信息，既往病史，入院時(shí)格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow Coma Scale，GCS）、Hunt-Hess分級(jí)、世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟（World Federation of Neurosurgical Society，WFNS）分級(jí)、改良Fisher分級(jí)的基線資料?；颊逪unt-Hess分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)、WFNS Ⅰ～Ⅲ級(jí)提示預(yù)后良好，而改良Fisher分級(jí)3～4級(jí)提示預(yù)后不良，故研究中將上述情況作為二分類統(tǒng)計(jì)的分割點(diǎn)[3]。

1.5 TCD監(jiān)測(cè) TCD監(jiān)測(cè)采用德國(guó)DWL公司生產(chǎn)的經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀，使用2 MHz探頭，經(jīng)顳窗分別探測(cè)雙側(cè)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）。探測(cè)深度36～60 mm，記錄流速最快的收縮/舒張流速，計(jì)算平均血流速度（mean cerebral blood flow velocity，MBF）。將MBF＞120 cm/s定義為TCD診斷血管痙攣[4]，MBF＞80 cm/s定義為血流速度增快[5]。由專門的醫(yī)師進(jìn)行TCD監(jiān)測(cè)，收入ICU后盡快完成基線數(shù)據(jù)獲取，并根據(jù)情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，盡量保證同一醫(yī)師完成監(jiān)測(cè)。動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后患者，手術(shù)側(cè)MCA不能完成監(jiān)測(cè)者，觀察對(duì)側(cè)MCA。根據(jù)TCD基線檢測(cè)結(jié)果，將患者分為正常組，流速增快組和血管痙攣組。TCD監(jiān)測(cè)結(jié)果，根據(jù)流速變化判斷為好轉(zhuǎn)或加重，MBF＜80 cm/s為正常，監(jiān)測(cè)在轉(zhuǎn)出ICU時(shí)結(jié)束。

1.6 并發(fā)癥與治療 根據(jù)數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）或計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）結(jié)果，記錄動(dòng)脈瘤的位置、動(dòng)脈瘤處理方式。記錄患者發(fā)生并發(fā)癥的情況，包括DCI、腦積水、再出血、癲癇、顱內(nèi)感染、肺內(nèi)感染、腎功不全、機(jī)械通氣、腦心綜合征等。DCI定義為癥狀性血管痙攣，或與血管痙攣相關(guān)的CT低密度[3]。癥狀性血管痙攣定義為：臨床神經(jīng)功能惡化（神經(jīng)功能異常體征，意識(shí)障礙或二者都有），確認(rèn)原因?yàn)檠墀d攣，特別需要排除其他影響因素（癲癇，腦積水，代謝紊亂，感染或過度麻醉）。根據(jù)2012年AHA/ASA指南的推薦意見，預(yù)防及治療血管痙攣或DCI，給予保證晶體入量、提升血壓、尼莫地平治療[1]，本研究將上述治療定義為加強(qiáng)治療。另外部分患者給予腦脊液置換、腦室外引流、腰大池引流治療。記錄3組患者對(duì)DCI治療的效果，NIHSS評(píng)分減低≥2分定義為臨床好轉(zhuǎn)[3]，TCD流速增高恢復(fù)，MBF減低≥5 cm/s定義為血管痙攣好轉(zhuǎn)[4]。

1.7 隨訪與結(jié)局 發(fā)病后90天對(duì)患者進(jìn)行電話或面談隨訪，通過mRS評(píng)分評(píng)價(jià)預(yù)后。將mRS評(píng)分4～6分定義為預(yù)后不良[3]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。在數(shù)據(jù)分析前進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性分析。計(jì)算資料符合正態(tài)分布，采用（ ）表示，組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，不同組間頻數(shù)比較，采用卡方檢驗(yàn)。相關(guān)分析，采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 244例入組患者平均年齡（55.6±11.8）歲，其中女性143例（58.6%）。患者的GCS評(píng)分、Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)、WFNSⅠ～Ⅲ級(jí)、改良Fisher分級(jí)3～4級(jí)、腦室出血、顱內(nèi)血腫、動(dòng)脈瘤位置、手術(shù)方式及合并癥的例數(shù)統(tǒng)計(jì)及占總數(shù)的百分比詳見表1。

2.2 TCD監(jiān)測(cè)和分組 244例患者的TCD基線監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，22例（9.0%）顳窗不佳，14例（5.7%）流速增快，85例（34.8%）血管痙攣，123例正常（50.4%）。將222例有TCD結(jié)果的數(shù)據(jù)分成3組，血管痙攣組、流速增快組和正常組。3組患者的基線比較，GCS評(píng)分、Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)、WFNSⅠ～Ⅲ級(jí)、改良Fisher分級(jí)3～4級(jí)、顱內(nèi)血腫差異有顯著性（P＜0.05）。相關(guān)分析顯示TCD結(jié)果異常與GCS評(píng)分、Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)、WFNSⅠ～Ⅲ級(jí)、改良Fisher分級(jí)、顱內(nèi)血腫、腦室出血、前交通動(dòng)脈瘤均有相關(guān)性（表2）。

TCD基線結(jié)果異?；颊撸卸啻蜹CD監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，根據(jù)MCA的MBF值了解病情的演變及治療的效果。圖1為1例血管痙攣典型SAH患者的CT、DSA、TCD結(jié)果。該患者發(fā)生了DCI，經(jīng)強(qiáng)化治療及腦脊液置換后，臨床情況明顯好轉(zhuǎn)。

2.3 治療及并發(fā)癥

2.3.1 動(dòng)脈瘤的治療 患者動(dòng)脈瘤位置以前交通、后交通動(dòng)脈瘤為主，約60%。3組患者比較在動(dòng)脈瘤位置差異無顯著性（P＞0.05）。夾閉術(shù)選擇略高于栓塞術(shù)，分別為115例（47.1%）和79例（32.4%）。3組患者在手術(shù)方式選擇上差異亦無顯著性（P＞0.05）（表1）。

2.3.2 并發(fā)癥 本研究統(tǒng)計(jì)的患者并發(fā)癥中DCI的發(fā)生率最高為71例（29.1%），其后分別為肺部感染（21.3%）、腦積水（21.3%）、再出血（15.2%）和腦積水（21.3%）。對(duì)于急診收治的動(dòng)脈瘤性SAH患者，均盡早安排手術(shù)治療，但仍有部分患者因病情或家屬拒絕而未能盡快進(jìn)行手術(shù)。發(fā)生再出血的多為動(dòng)脈瘤未處理患者。3組患者的并發(fā)癥比較，除DCI外差異均無顯著性（表1）。

表1 SAH患者的人口學(xué)，臨床及影像學(xué)特征

2.3.3 DCI發(fā)生率及治療 3組患者DCI的發(fā)生率分別為血管痙攣組68.2%，流速增快組35.7%和正常組3.2%，差異有顯著性（P＜0.01）。

3組患者針對(duì)DCI的治療也顯著不同，給予加強(qiáng)治療的比例血管痙攣組為70.6%，流速增快組100%和正常組4.1%，差異有顯著性（P＜0.01）。給予腦脊液置換的比例血管痙攣組為21.2%，流速增快組7.1%和正常組5.7%，差異有顯著性（P＜0.01）。給予腦室引流及腰大池引流的患者較少，組間差異無顯著性（表1）。

3組患者經(jīng)治療后臨床緩解率血管痙攣組56.5%，流速增快組28.6%和正常組10.6%，差異有顯著性（P＜0.01）。治療后TCD改善率接近50%，血管痙攣組63.5%，流速增快組43.9%。2.4 臨床預(yù)后 222例患者在90天隨訪時(shí)，失訪17例（7.7%），死亡33例（14.9%），預(yù)后不良55例（24.8%）。3組患者比較，預(yù)后不良比例血管痙攣組30.6%，流速增快組21.4%和正常組15.4%，差異有顯著性（P=0.031）。

3 討論

SAH是一種高致死性腦血管病，積極完善DSA或CTA檢查，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤并盡早手術(shù)，可大大降低再出血的發(fā)生率，DCI是SAH后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。SAH后DCI發(fā)生率為20%～40%，DCI的表現(xiàn)形式不同，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一，可以是癥狀性血管痙攣，或與血管痙攣相關(guān)的CT低密度，也可以是一過性的也可以是永久的[3]。多項(xiàng)研究表明，DCI與3月時(shí)死亡或嚴(yán)重殘疾顯著相關(guān)[3，6]。

表2 TCD結(jié)果異常的相關(guān)因素分析

圖1 49歲女性蛛網(wǎng)膜下腔出血TCD監(jiān)測(cè)圖注：圖A：發(fā)病后頭CT檢查，示蛛網(wǎng)膜下腔出血；圖B：急診血管造影檢查，箭頭所示為右側(cè)后交通動(dòng)脈瘤填塞后；圖C：TCD右側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度，MBF196 cm/s，支持血管痙攣；圖D：血管痙攣緩解后，MBF97 cm/s。TCD：經(jīng)顱多普勒超聲；MBF：平均血流速度；CT：計(jì)算機(jī)斷層掃描

目前研究主要分為兩方面即DCI的治療、如何早期預(yù)測(cè)DCI的發(fā)生。目前研究發(fā)現(xiàn)DCI與臨床分級(jí)差[7]、SAH積血多[8]、年齡、DSA和TCD所示血管痙攣有關(guān)[4]。DCI可能與多種因素相關(guān)，影像學(xué)對(duì)血管痙攣的發(fā)現(xiàn)早于臨床，DSA是診斷血管痙攣的金標(biāo)準(zhǔn)，而TCD因?yàn)榇才浴⒈憬?，成為一個(gè)重要的替代工具。TCD對(duì)MCA血管痙攣的診斷有較高的準(zhǔn)確性，指南推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)為MBF＞120 cm/s[4]。血管痙攣的發(fā)生高峰在4～14天，因此發(fā)病早期血流速度增快可為DCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。研究顯示發(fā)病后48小時(shí)之內(nèi)MCA的MBF＞90 cm/s，可以預(yù)測(cè)DCI的發(fā)生[7]，而MCA正常血流速度的上限為80 cm/s[9]，本研究沒有選擇90 cm/s作為分界值，而是根據(jù)TCD結(jié)果的正常值范圍劃分為流速增快組和正常對(duì)照組，即MBF＞120 cm/s為血管痙攣組，120 cm/s≥MBF＞80 cm/s為流速增快組，MBF＜80 cm/s作為正常對(duì)照組。

研究顯示年齡≥68歲，WFNSⅠ～Ⅲ級(jí)、改良Fisher分級(jí)1～2級(jí)患者較少發(fā)生血管痙攣[10]。而本研究基線資料顯示，與正常組比較，血管痙攣組和流速增快組的GCS評(píng)分低、Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)少、WFNSⅠ～Ⅲ級(jí)少、改良Fisher分級(jí)3～4級(jí)多和顱內(nèi)血腫多（P＜0.05）。上述結(jié)果提示，對(duì)于臨床及影像分級(jí)差合并顱內(nèi)血腫的患者，更容易發(fā)生血管痙攣。從反面印證了之前的研究結(jié)果。

目前指南中推薦的對(duì)DCI的有效治療包括尼莫地平[1]、維持正常循環(huán)血量[1]、提升血壓[1]、血管成形術(shù)[11]和動(dòng)脈內(nèi)血管擴(kuò)張劑[12]。血管內(nèi)治療常常應(yīng)用在尼莫地平、增加血容量和提升血壓無效的情況下。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有突發(fā)的神經(jīng)功能缺損，用DSA發(fā)現(xiàn)的血管痙攣可以解釋的情況時(shí)，也適合選擇介入治療。治療的方法包括球囊擴(kuò)張術(shù)和局部動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用血管擴(kuò)張劑。

雖然指南中沒有推薦，關(guān)于腰大池引流的一些研究報(bào)道也顯示其可以減低DCI發(fā)生率，改善早期預(yù)后[8，11-12]。本研究也發(fā)現(xiàn)，通過腰大池引流進(jìn)行血性腦脊液置換可以改善臨床情況。因?yàn)榭紤]到繼發(fā)顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，本研究中通常采用腦脊液置換的方法，短期將血性腦脊液與生理鹽水置換。一項(xiàng)腰大池引流的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，入組患者為WFNS 1～3級(jí)和改良Fisher分級(jí)2～4級(jí)[11]，考慮可能因?yàn)槌鲅枯^大的患者更適合采用腰大池引流。

TCD監(jiān)測(cè)到血流增快后，不但可診斷血管痙攣，也可以預(yù)測(cè)血管痙攣及DCI的發(fā)生[7]。因此TCD流速增快是DCI的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，是臨床選擇積極抗血管痙攣治療的依據(jù)。本研究中，TCD血流速度異常的患者，得到了更多更積極的抗血管痙攣治療。血管痙攣組和流速增快組給予加強(qiáng)治療和腦脊液置換的比例顯著高于對(duì)照組。不僅僅在TCD方面有大幅的改善，臨床癥狀也大大改善。圖1～2是1例發(fā)生典型DCI的SAH患者，經(jīng)加強(qiáng)治療和腦脊液置換，癥狀逐漸緩解的情況。TCD監(jiān)測(cè)在整個(gè)治療過程中，也客觀地反映了治療的效果，使臨床醫(yī)師制訂治療決策有了更多的依據(jù)。

如前所述，Hunt-Hess分級(jí)差和改良Fisher分級(jí)差是預(yù)后不良及DCI的危險(xiǎn)因素。本研究中，雖然給予了強(qiáng)化治療，血管痙攣組和流速增快組的預(yù)后不良率也顯著高于對(duì)照組（P=0.031）。這與患者臨床分級(jí)低、出血量多、發(fā)生DCI有關(guān)。反之，如果這些患者沒有接受強(qiáng)化治療，可能預(yù)后不良及DCI的發(fā)生率會(huì)更高。進(jìn)行床旁TCD監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)血流異常患者給予加強(qiáng)治療，是非常有必要的。

TCD檢查也有很多局限性，如對(duì)于嚴(yán)重的血管痙攣TCD反而表現(xiàn)為流速減低，除MCA血管痙攣外，TCD診斷其他血管痙攣的效率并不高[4，13-15]。許多研究旨在探討更加敏感的DCI預(yù)測(cè)方法，包括對(duì)TCD參數(shù)的變化[14-17]、采用三維成像TCD監(jiān)測(cè)[18]、連續(xù)監(jiān)測(cè)[19]等。但目前指南的推薦意見，除外MFV參數(shù)外，僅包括Lindegaard（LI）指數(shù)。LI是通過顱內(nèi)動(dòng)脈MFV/頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段MFV計(jì)算，以排除腦過度充血所致的血流增快，當(dāng)LI＞3時(shí)考慮診斷為血管痙攣。據(jù)報(bào)道聯(lián)合CT灌注成像診斷血管痙攣是一個(gè)比較好的方法，重癥血管痙攣患者如果TCD不能表現(xiàn)為流速增快時(shí)，可以加做灌注CT[20-22]。本研究的不足之處在于，臨床診斷DCI而TCD表現(xiàn)正常的患者，沒有補(bǔ)充CT灌注成像檢查。這種情況可能導(dǎo)致重度血管痙攣的漏診。但是實(shí)際操作中，因?yàn)榭紤]到臨床診斷DCI，已經(jīng)給予加強(qiáng)治療，即使沒有診斷血管痙攣，對(duì)治療措施的選擇無明顯影響。另外本研究沒有結(jié)合LI指數(shù)進(jìn)行TCD診斷，可能使TCD血管痙攣的診斷率減低，使臨床未能給予強(qiáng)化治療，影響預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)TCD血管痙攣及血流速度增快組DCI的發(fā)生率高于正常組，雖然給予加強(qiáng)治療，仍不能改善90天預(yù)后不良情況的發(fā)生。在TCD異常的患者中，隨著加強(qiáng)治療的進(jìn)行，臨床情況有改善，TCD監(jiān)測(cè)可以及時(shí)反映DCI。綜上所述，TCD應(yīng)作為SAH后防治血管痙攣的基本監(jiān)測(cè)手段，得到進(jìn)一步的重視。

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【點(diǎn)睛】

通過比較SAH患者TCD異常與正常者的抗血管痙攣強(qiáng)化治療的選擇率、DCI及不良預(yù)后發(fā)生率和治療效果，評(píng)價(jià)床旁TCD監(jiān)測(cè)對(duì)DCI的臨床價(jià)值。

《漫畫腦卒中》書訊

作為一名外科醫(yī)生，花了幾十年時(shí)間與患者在一起并肩作戰(zhàn)，我在享受手術(shù)的成就感的同時(shí)，又有深深的無助感。醫(yī)生的無助在哪里？醫(yī)生的無助在于，看到患者對(duì)疾病知識(shí)的無知和無畏，卻無能為力。再精美的手術(shù)，都無法幫助一個(gè)積重難返的病人。這種無助感隨著工作時(shí)間越久，就越積越重，轉(zhuǎn)而成為了緊迫感，督促我不得不去做這件事。這就是我要完成的心愿！

—— 主編：繆中榮

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院介入神經(jīng)病學(xué)科繆中榮教授主編的《漫畫腦卒中》，由人民衛(wèi)生出版社出版。2015年10月底在人民衛(wèi)生出版社天貓旗艦店、京東、亞馬遜等上架出售。

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