?

血清RBP4水平與冠心病相關(guān)性的研究進(jìn)展

任雪嬌1,印璞2,于庭1*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 檢驗(yàn)科，吉林 長春130041;2.吉林省臨床檢驗(yàn)中心)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)，簡稱冠心病，是因冠狀動(dòng)脈狹窄所致的心肌缺血而引起的，也稱缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病最常見的原因，也是對(duì)人類健康構(gòu)成最大威脅的疾病之一，其確切的病理機(jī)制還未完全知曉。對(duì)冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素的檢測和控制是其防治的關(guān)鍵。

目前臨床上仍然缺乏操作簡單、能夠準(zhǔn)確篩查高?；颊叩氖侄位蚍椒?。冠狀動(dòng)脈造影作為診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，雖然可以顯示冠脈狹窄的部位、范圍以及程度，但在冠心病的診斷方面存在一些不足：費(fèi)用較高，具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，創(chuàng)傷性操作且不可以重復(fù)多次操作。最新研究表明：血清視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)是一個(gè)新的代謝綜合征血清標(biāo)志物，RBP4表達(dá)及活性增加可促進(jìn)IR發(fā)生，誘發(fā)急性冠脈綜合征(acute，coronarysyndrome，ACS)。高血壓、高血脂是公認(rèn)的冠心病危險(xiǎn)因素，但有一半的人在第一次發(fā)病時(shí)血壓血脂并不高[1]，目前對(duì)誘導(dǎo)冠心病的危險(xiǎn)因素、冠心病發(fā)生發(fā)展的病理及病理生理學(xué)之間存在的確切關(guān)系的認(rèn)識(shí)仍然很不清楚。文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，大部分患病個(gè)體都有一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素[2]。本文旨在探討血清RBP4水平與冠心病的關(guān)系，從而對(duì)冠心病危險(xiǎn)分級(jí)尋求新的生化指標(biāo)，為高?；颊叩脑缙谠\斷提供依據(jù)。

1視黃醇結(jié)合蛋白(RBP4)的基因組成、生理及病理作用

視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)屬于一種新的脂肪因子，是由美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Beth2Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心Yang等采用基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)的，其主要作用是參與胰島素抵抗的發(fā)生。這一結(jié)果于2005年7月21日發(fā)表在Nature雜志上之后[3]，激起了人們的巨大興趣；人RBP4 的基因位于染色體10q23-24區(qū)，由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成，分子量約為10kb，為單拷貝基因。RBP4的發(fā)現(xiàn)不僅使得肥胖、炎癥、代謝綜合征、IR及的脂肪細(xì)胞因子的研究日益受到關(guān)注，而且對(duì)腎病的早期診斷具有重要意義[4]。

視黃醇結(jié)合蛋白 4(RBP4)主要參與結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)維生素A，是體內(nèi)一種重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；其主要生理功能是維持視黃醇的穩(wěn)定及溶解的平衡，阻礙視黃醇的特異性氧化，減少毒性作用，調(diào)節(jié)并維持血液中視黃醇濃度。RBP4的代謝異常會(huì)引起維生素A的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝及分布的異常，并會(huì)引發(fā)多種相應(yīng)的疾病，進(jìn)而影響上皮組織、骨組織的生長、分化，胚胎的成長發(fā)育[5]。RBP4在胰島α細(xì)胞中也有表達(dá)，它對(duì)胰島β細(xì)胞是否具有旁分泌作用，尚不清楚[6]。此外，RBP4 在腎臟的合成有利于視黃醇的再循環(huán)利用。各組織分泌的RBP4還可自由通過腎小球，重吸收率相當(dāng)高，但其在腎臟中在作用機(jī)制尚不清楚。大量文獻(xiàn)研究證明糖尿病腎病患者早期就出現(xiàn)腎功能的損害，尿RBP水平可作為糖尿病腎病早期診斷是一個(gè)較敏感的指標(biāo)[7]。而在慢性腎功能衰竭(CRF)患者血中RBP濃度明顯升高，其發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚。Yagmur等[8]檢測99個(gè)健康人和111個(gè)慢性肝臟疾病(CLD)患者的血清RBP4水平，對(duì)比其結(jié)果發(fā)現(xiàn)：合并肝硬化的 CLD 患者血清RBP4水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于健康人，而無肝硬化的CLD 患者血清RBP4和健康人無差異。其結(jié)果表明血清RBP4水平與肝臟脂肪沉積有關(guān)，可能還是由胰島素抵抗所介導(dǎo)的，當(dāng)脂質(zhì)沉積過重影響肝細(xì)胞功能時(shí)會(huì)導(dǎo)致血清RBP4顯著下降。RBP4與代謝綜合征各組分，如血壓、血脂、腰臀比等密切相關(guān)[9-12]。由于RBP4與TG有關(guān)，且在許多組織內(nèi)有表達(dá)，有些研究者探討了血清RBP4水平與外周組織脂質(zhì)沉積的關(guān)系。這些研究均表明血清RBP4 與四肢脂質(zhì)沉積無關(guān)，而可能與肝臟或腹部脂肪內(nèi)脂質(zhì)含量有關(guān)[13]，與大血管病變密切相關(guān)[14]。

2視黃醇結(jié)合蛋白(RBP4)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

體內(nèi)血糖與血脂代謝紊亂促進(jìn)了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生和發(fā)展。約2/3的西方國家冠心病患者都合并糖代謝異?；蛱悄虿。?001年美國膽固醇教育計(jì)劃成人組第三次指南(AduItTreatmentPanelⅢ，ATPⅢ)明確指出：糖尿病是冠心病等的高危因素，嚴(yán)重危害到心血管系統(tǒng)[15]。我國研究表明：約3/4的冠心病住院患者合并糖代謝紊亂[16]，因此維持血糖代謝平衡對(duì)減少冠心病發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。

近來國內(nèi)外研究表明RBP4能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生和發(fā)展。劉更夫[17]等研究表明，血清 RBP4水平與AS的危險(xiǎn)因素高甘油三酯(TG)、高頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)獨(dú)立相關(guān)，提示RBP4可能在AS的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。蔣伏松等[18]研究表明，IMT與RBP4呈明顯相關(guān).RBP4與維生素A結(jié)合，在肝臟形成RBP4-VitA復(fù)合體后，通過血液運(yùn)輸分布到靶組織，最后經(jīng)腎小球過濾通過尿液形式排出體外。而同濟(jì)醫(yī)院李健等[19]通過觀察老年人尿視黃醇結(jié)合蛋白(URBP)增高與心血管疾病危險(xiǎn)性的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，URBP是老年人心血管系統(tǒng)疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素和干預(yù)因子。 而目前“三高”(高血糖、高血壓、高血脂)是已證實(shí)的冠心病高危因素，RBP4在上述危險(xiǎn)因素的過程中起重要作用。除此之外RBP4也參與炎癥發(fā)生與發(fā)展，而后者是AS發(fā)生的重要機(jī)制。綜上所述，RBP4參與冠心病的發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程。

李非等[20]，對(duì)冠心病的患者30例，冠心病合并高胰島素血癥患者29例，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿RBP4水平，結(jié)果表明冠心病患者血漿RBP4水平不高，合并高胰島素的冠心病患者血漿RBP4水平顯著升高，且血漿RBP4與BMI、血脂、UA等心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)。謝芳藝等[21]，檢測140例患者血漿RBP4水平，并對(duì)冠心病患者出院后完成1年隨訪，結(jié)果證實(shí)RBP4水平升高與冠心病及1年預(yù)后相關(guān)，基線RBP4水平升高者1年主要不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)增加，冠心病患者循環(huán)RBP4水平顯著升高。柳光棟等[22]對(duì)典型急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(ACS)癥狀入院并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者136例作為實(shí)驗(yàn)組，研究表明RBP4是ACS的預(yù)測因子和危險(xiǎn)因素，更是ACS高?；颊叩念A(yù)測因子。本研究中各組患者年齡、性別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此患者的血清水平差異排除了年齡、性別因素的影響，從而更加提示血清RBP4水平不僅與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)，也是高危急性冠脈綜合征患者的獨(dú)立預(yù)測因子。王魁風(fēng)等[23]測定64例冠心病患者血清RBP4水平，發(fā)現(xiàn)患病者RBP4水平高于對(duì)照組，臨床檢測RBP4水平為冠心病危險(xiǎn)分層、早期診斷及早期治療提供依據(jù)，但不能反映冠狀動(dòng)脈狹窄程度及范圍。

目前，國內(nèi)外對(duì)RBP4與冠心病預(yù)后關(guān)系的研究甚少，結(jié)論并不完全一致[24,25],RBP4對(duì)心血管疾病發(fā)生發(fā)展的具體作用機(jī)制，尤其是RBP4基因突變在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。RBP4途徑很可能成為防治冠心病的新思路。

3總結(jié)與展望

綜上，動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)，可能作為一種新的冠心病早期診斷、治療、預(yù)后和預(yù)防的定期篩選及監(jiān)測指標(biāo)。血清RBP4濃度的檢測，對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的早期診斷、危險(xiǎn)分層及早期治療具有極其重要的意義；尤其具有高危因素的冠心病患者，在其未發(fā)生心肌梗死之前甚至未發(fā)生冠心病之前就能早期篩查出來，并采取早期干預(yù)措施如戒煙戒酒，減輕體重、體育鍛煉、攝入多不飽和脂肪酸，同時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定斑塊和/或抗血小板、抗血栓等治療，對(duì)阻止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展、減少心血管事件的發(fā)生及改善患者預(yù)后具有重要意義。因此，定期檢測血清RBP4水平，動(dòng)態(tài)監(jiān)測其變化，為及時(shí)疾病的早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷及早期治療提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Frey SK,Andrea H,Britta N,et al.Effect of reant replacement therapy on retinol-binding protein 4 iostforme[J]．Chim Acta,2009,401(1-2)：46．

[2]梁琳瑯，張杰，周文平，等．代謝綜合征患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4的變化及其影響因素[J]．中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，28(4)：267．

[3]Yang Q，Graham TE，Mody N，et al．Serum rainol binding protein 4contributes to insulinresistancein obesity and type 2 diabetes[J]．Nature，2005，436：356．

[4]陳曉莉，蔡?hào)|聯(lián).視黃醇結(jié)合蛋白的臨床應(yīng)用[J]．Chinese Journal ofClinical Nutrition，2000，18(1)：18.

[5]Munkhtulga L,Nakayama K,Utsumi N,et al.Identification of a regulatory SNP in the retinol binding protein 4 gene associated with type 2 diabetes in Mongolia[J].Hum Genet，2007，120(6):879.

[6]Kato M,Kato K,Blaner WS,et al.Plasma and cellular retinoid-binding proteins and transthyretin (prealbumin) are all localized in the islets of Langerhans in the rat[J].Proc Natl Acad Sci USA．1985，38:2647.

[7]Shimizu H,Negishi M,Shimomura Y,et al.Changes in urinary retinol binding protein excretion and other indices of renal tubular damage in patients with non-insulin dependent diabetes[J].Dia Res and Clin Prac，1992，18:207.

[8]Yagmur E,Weiskirchen R,Gressner AM,et al.Insulin resistance in liver cirrhosis is not associated with circulating Retinol Binding Protein 4[J]．Diabetes care,2007,92(5):1886．

[9]Cho YM,Youn BS,Lee H,et al.Plasma retinol-binding protein-4 concentrations are elevated in human subjects with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2006，29(11):2457.

[10]Graham TE,Yang Q,Bluher M,et al.Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean,obese,and diab etic subjects[J].N Engl J Med，2006，354(24):2552.

[11]吳海婭，賈偉平，魏麗，等.肥胖及2 型糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4 水平的變化及其臨床意義[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006，22(3)：290.

[12]Lee DC,Lee JW,Im JA.Association of serum retinol binding protein 4 and insulin resistance in apparently healthy adolescents[J].Metabolism，2007，56(3):327.

[13]Stefan N,Hennige AM,Staiger H,et al.High Circulating Retinol-Binding Protein 4 is Associated with Elevated Liver Fat,but not with Total,Subcutaneous Visceral,or Intramyocellular Fat in Humans[J]．Diabetes Care,2007,26(11):2853．

[14]Bergman RN,Kim SP,Hsu IR,et al.Abdominal obesity: role in the pathophysiology of metabolic disease and cardiovascular risk[J].Am J Med，2007，120(2 Suppl 1):S3;discussion S29.

[15]Cleeman JI．Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults(Adult Treatment Panel Ⅲ) [J]．JAMA，2001，285(19)：2486．

[16]胡大一，潘長玉.住院冠心病患者糖代謝異常研究-心臟調(diào)查[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006，22(1)：7．

[17]劉更夫，左華澤，駱明波，等.血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平與動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2009,19(3)：61.

[18]蔣伏松，成興波，李慧娟，等.血清視黃醇結(jié)合蛋白4與2型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009,29(3)：508.

[19]李健，王海峰，鄧兵，等.尿視黃醇結(jié)合蛋白與老年冠心病患者心血管事件相關(guān)性[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào),醫(yī)學(xué)版,2010,31(1):64.

[20]李非，楊天倫，趙震宇，等.冠心病患者血漿視黃醇結(jié)合蛋白4水平變化及高胰島素血癥對(duì)其的影響[J]．中南大學(xué)學(xué)報(bào)，2012,37(11)：1177.

[21]謝芳藝，陳忠，丁震，等.人視黃醇結(jié)合蛋白4水平升高與冠心病及其預(yù)后相關(guān)[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2012,40(6)：651.

[22]柳光棟，王萍萍，蔡尚郎.血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平與急性冠脈綜合征的關(guān)系研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012,9(3)：39.

[23]王魁風(fēng)，張金盈，厲菁，等.探討血清視黃醇結(jié)合蛋白4與冠心病的相關(guān)性[J]．中國實(shí)用醫(yī)刊，2012,37(4)：6.

[24]Mallatz，Simont，Benessianoj，et al．Retinol-binding protein 4and prediction ofincident coronary events in healthy menand women[J]．J Clin Endocrinol Metab，2009，94(1)：255．

[25]Palal，Monami M，Cianis，et al．Adipokines as possible new predictors of cardiovascular diseases：a casecontrol study [J]．J Nutr Metab，2012，2012：253．

《中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)》雜志社聲明

本刊為中國科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊(中國科技核心期刊)、中國學(xué)術(shù)期刊綜合數(shù)據(jù)庫來源期刊、《中國期刊網(wǎng)》、《中國學(xué)術(shù)期刊》(光盤版)》全文收錄期刊、《萬方數(shù)據(jù)庫—數(shù)據(jù)化期刊群》、《中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫》、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫等入網(wǎng)期刊。本刊已許可上述單位以數(shù)字化方式復(fù)制、匯編、發(fā)行、信息網(wǎng)絡(luò)傳播本刊全文。作者著作權(quán)使用費(fèi)與本刊稿酬一次性給付。如作者不同意將文章編入以上數(shù)據(jù)庫，請(qǐng)?jiān)趤砀鍟r(shí)聲明，本刊將做適當(dāng)處理，否則本刊視為同意收錄。

(收稿日期：2014-09-09)

文章編號(hào)：1007-4287(2015)05-0869-03

*通訊作者