方立曙 金夢祝 郭如雅 干正琦 陳 峰

中西醫(yī)結合治療胰島素自身免疫綜合征1例并文獻復習

方立曙 金夢祝 郭如雅 干正琦 陳 峰

胰島素自身免疫綜合征；他巴唑；Graves病；胰島素抗體；中西醫(yī)結合療法

胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）又稱Hirata病，由1970年日本學者首次報道[1]，是由于血中非外源性胰島素誘導的高濃度免疫活性胰島素（IRI）和高效價胰島素抗體（IAA）引起的以自發(fā)性、反復發(fā)作的嚴重低血糖為臨床特征的少見疾病[2]。臨床醫(yī)生對此病多缺乏充分了解，極易造成漏診和誤診[3]。本文報道我院內分泌科中西醫(yī)結合治療胰島素自身免疫綜合征1例，并復習相關文獻，以進一步提高對該病的認識，避免不必要的治療和發(fā)生不良后果。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女性，35歲，工人。因“反復意識不清4天”入院?；颊哂?個月前因心悸、多汗、消瘦、突眼在當地醫(yī)院診斷為“甲亢”，曾服用丙基硫氧嘧啶后出現(xiàn)皮疹，遂調整為“他巴唑片10mg口服，1天3次”抗甲亢治療。4天前患者無明顯誘因突發(fā)意識不清，呼之不應，于當地醫(yī)院測血糖為1.9mmol/L，靜脈注射50%葡萄糖液60mL后恢復意識，次日清晨患者再次出現(xiàn)意識不清，急查血糖為1.7mmol/L，予靜脈注射50%葡萄糖液后意識好轉?；颊咦≡浩陂g反復出現(xiàn)意識不清，多次測定血糖均低于2mmol/ L，給予靜推50%葡萄糖液均可緩解。否認糖尿病史，從未使用胰島素及口服降糖藥物。患者為求進一步治療前來我院內分泌科就診，以“低血糖昏迷”收入住院。

1.2 入院檢查 T 36.5℃，P 108次/分，R 21次/分，BP 132/84mmHg，神志清，消瘦，輕度突眼，雙側甲狀腺Ⅱ度腫大，可聞及血管雜音。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率108次/分，律齊，無病理性雜音。腹部檢查未見異常，神經系統(tǒng)檢查無特殊。入院查甲狀腺功能示三碘甲狀腺原氨酸（TT3）3.0ng/mL（正常值0.9～2.2ng/mL）、甲狀腺素（TT4）145.8ng/mL（正常值49.0～135.0ng/mL）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）13.7pmol/L（正常值3.2～9.3pmol/L）、游離甲狀腺素（FT4）29.4pmol/L（正常值8.5～25.8pmol/L）、促甲狀腺素（超敏）（STSH）0.05mu/L（正常值0.30～5.00mu/L），符合Graves病。入院后又多次出現(xiàn)重度低血糖，常于夜間和凌晨發(fā)作，補充葡萄糖后緩解。口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）示0、0.5、1、2、3、4h血糖血糖分別為4.84、11.41、10.68、4.54、3.23、2.20mmol/L；胰島素釋放實驗（IRT）示0、0.5、1、2、3、4h胰島素均＞300μIU/ mL；糖化血紅蛋白（HbA1c）5.2%（正常值4.2～6.4%），抗谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）及胰島細胞抗體（ICA）均為陰性，胰島素抗體（IAA）51%（正常值＜5%）。三大常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物全套、自身抗體全套均未見異常。腦垂體MRI及胰腺彩超、CT+增強均無異常。結合患者否認糖尿病史，從未使用胰島素及口服降糖藥物，考慮為他巴唑引起的胰島素自身免疫綜合征。

1.3 治療及結果 入院后給予相關對癥支持治療。停用他巴唑，改用I131治療甲亢，給予潑尼松片10mg口服，1天3次，抑制免疫反應。中醫(yī)辨證為氣陰兩虛、痰毒互結證，予生脈散加減益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、化痰醒神，藥物組成：人參（另煎）、麥冬各12g，五味子6g，生黃芪20g，生首烏、生地黃各15g，水牛角30g（先煎），法半夏、黃連、石菖蒲各10g，白花蛇舌草15g，甘草6g。密切監(jiān)測血糖，2周后低血糖發(fā)生次數明顯減少，中藥予上方繼續(xù)加減。1個月后未出現(xiàn)低血糖癥狀，IAA檢測為陰性，甲狀腺功能基本恢復正常，病情好轉出院，囑潑尼松逐漸減量至停藥。隨訪半年，低血糖未再發(fā)作。

2 討論

IAS為臨床少見疾病，截止2007年9月全球共報道IAS病例約380例，其中多數為日本患者[4]。國內于1985年由向大振等[5]首次報道，我國1990年至2010年的IAS病例報告僅50余例[6]。IAS的具體發(fā)病機制尚不明確，目前研究發(fā)現(xiàn)IAS與人白細胞抗原（HLA）具有高度相關性，多數患者表達HLADR4，DRB1*0406可能是主要的易感基因[7]。IAS可并發(fā)其他自身免疫性疾病，如Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、黑棘皮病等，其中以Graves病最為常見。含巰基藥物是重要誘因，包括他巴唑、谷胱甘肽、丙基硫氧嘧啶、吡硫醇、卡托普利、青霉胺、亞胺培南等?，F(xiàn)認為含巰基藥物可還原胰島素分子的雙硫鍵使其裂解，使內源性胰島素結構改變，導致某些自身抗原暴露，引發(fā)自身免疫反應，產生胰島素抗體（IAA）。IAA與大量的胰島素可逆性結合，形成無生物活性的復合物，當大量胰島素與抗體解離時引起血糖急劇下降，產生低血糖[8]。Graves病合并IAS的特征[9]：①有明確Graves病及他巴唑服用史；②反復發(fā)作的嚴重低血糖；③高胰島素血癥；④IAA陽性；⑤無外源性胰島素使用史；⑥未發(fā)現(xiàn)胰腺占位性病變。該病例有以下特點：①確診Graves病，服用他巴唑后致低血糖反復發(fā)作；②符合Whipple三聯(lián)征，可確診為低血糖癥；③血清胰島素顯著增高；④IAA陽性；⑤既往無胰島素及口服降糖藥物使用史；⑥胰腺無占位性病變。故該例Graves病服用他巴唑致IAS診斷成立。該病須與胰島素瘤鑒別診斷[10]，影像學檢查可排除。該病多呈自限性，早期確診治療預后良好。終止服用可引發(fā)IAS的含巰基藥物，多數患者病情可緩解，嚴重者可使用糖皮質激素、免疫抑制劑等，必要時可進行血漿置換[6]，通常情況使用小劑量糖皮質激素治療即可[11]。

該病西醫(yī)常規(guī)治療并不復雜，但中醫(yī)中藥亦有助于改善癥狀及治療基礎疾病，故筆者采取中西醫(yī)結合療法治療IAS。該病中醫(yī)并無相對應病名，結合患者甲亢病史，屬中醫(yī)“癭氣”范疇，患者素體陰虛，疏泄失常，氣郁化火，津爍痰結，耗氣傷陰為基本病理，證常累及心脾肝腎。又藥物誘發(fā)該病，考慮為“藥毒”，熱毒之邪更加耗傷陰液，陰損及陽，陽無所附，氣陰兩虧更甚而發(fā)為“厥證”導致昏迷。結合本病例舌象脈象可辨為氣陰兩虛、痰毒互結證，予生脈散加減，人參、麥冬、五味子益氣養(yǎng)陰為主方，救急為先；生黃芪、生首烏、生地黃三藥共奏生氣滋陰之功而固本；法半夏化痰散結；黃連、水牛角、白花蛇舌草清熱解毒；石菖蒲醒神開竅；甘草調和諸藥。中西醫(yī)結合治療胰島素自身免疫綜合征取得滿意療效。

查詢他巴唑說明書，不良反應中并無相關引起低血糖說明，在今后的醫(yī)療活動中應引起重視，將有關情況及時告知患者以避免不必要的糾紛，并在臨床服用他巴唑引起低血糖癥時考慮IAS的可能，以做到早期確診，避免誤診造成不良后果。

［1］Hirata Y.Insulin autoimmune syndrome［J］.Nippon Rinsho，1973，31（7）：2227-2231.

［2］魯揚，樓亞玲.Graves病他巴唑治療前后胰島素自身抗體水平的變化［J］.中國全科醫(yī)學，2009，12（4B）：693-694.

［3］陳敏，竇京濤，王先令，等.胰島素自身免疫綜合征臨床特征及隨訪資料分析并文獻復習［J］.中華內分泌代謝雜志，2012，28（10）：813-816.

［4］Uchigata Y，Hirata Y，Iwamoto Y.Drug-induced insulin autoimmune syndrome［J］.Diabetes Res Clin Pract，2009，83（1）：e19-e20.

［5］向大振，陳家倫，許曼音，等.胰島素自身免疫綜合征-胰島素自身抗體所致低血糖［J］.中華內分泌代謝雜志，1985，1（1）：94-97.

［6］楊曉平，李芳萍.胰島素自身免疫綜合征的診治［J］.中華內分泌代謝雜志，2011，27（10）：857-858.

［7］周科技.胰島素自身免疫綜合征一例［J］.臨床內科雜志，2013，30（7）：499.

［8］林少達，陳仲賢，張漢靈.胰島素自身免疫綜合征［J］.國際內分泌代謝雜志，2006，26（3）：149-151.

［9］劉燚，姜海紅，劉海彤.甲狀腺功能亢進（甲亢）服用他巴唑致胰島素自身免疫綜合征1例［J］.黑龍江醫(yī)學，2007，31（9）：715.

［10］鄭春梅，楊彥，楊國慶，等.胰島素自身免疫綜合征六例報告并文獻復習［J］.中國全科醫(yī)學，2012，15（10A）：3313-3316.

［11］劉雪芳，曾煉坤，蔣蟬，等.胰島素自身免疫綜合征一例［J］.臨床內科雜志，2013，30（8）：571.

（收稿：2014-11-06 修回：2014-12-22）

浙江省嘉興市第一醫(yī)院內分泌科（方立曙，郭如雅，干正琦）、皮膚科（金夢祝）、中醫(yī)內科（陳峰）（嘉興 314000）

方立曙，Tel：15888318506