金水芳 江榮林?

膿毒癥胃腸功能障礙的研究新進展

金水芳 江榮林?

膿毒癥是具有感染依據(jù)的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），是各種感染、重度燒創(chuàng)傷、休克及外科大手術(shù)后等臨床危急重癥患者的嚴重并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要原因［1，2］。近年來，膿毒癥發(fā)病率逐漸升高，其病死率高達30%～70%［3］，已成為危重病領(lǐng)域的重大課題和難題。隨著危急重癥醫(yī)學研究的不斷深入，已證實胃腸道是膿毒癥的重要靶器官之一，膿毒癥最常累及胃腸道，造成腸黏膜上皮水腫，上皮細胞膜及細胞間連接斷裂，細胞壞死，上皮從絨毛頂端開始脫落，甚至黏膜全層脫落而形成潰瘍，腸道通透性增加、腸屏障功能受損，腸道細菌及內(nèi)毒素得以吸收進入循環(huán)系統(tǒng)而發(fā)生細菌易位，使SIRS加劇、失控，誘發(fā)MODS危及患者生命。本文探討近年來膿毒癥胃腸功能障礙的可能發(fā)生機制及其胃腸功能保護策略。

1 膿毒癥胃腸功能障礙的發(fā)生機制

膿毒癥的發(fā)展過程有多種機制參與，如炎癥反應(yīng)失控、免疫功能紊亂以及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫失調(diào)等，胃腸系統(tǒng)在這一病理過程中也發(fā)生著劇烈變化［4］。胃腸內(nèi)、外嚴重感染均可致胃腸損害，尤其在嚴重感染時循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定，血流動力學改變，胃腸是受影響最嚴重的器官［5］。腸道灌注不足及代謝改變是導(dǎo)致胃腸功能障礙的根本原因之一，但對胃腸道功能損害的機制和特征仍然不清楚，且缺乏統(tǒng)一的指標評價。近年來有關(guān)胃腸功能障礙的機制研究，主要包括以下幾個方面。

1.1 胃腸道黏膜屏障的損害 正常胃腸道黏膜屏障由機械屏障、化學屏障、生物屏障和免疫屏障等共同組成。機械屏障由腸道黏膜的上皮細胞和細胞間的緊密連接構(gòu)成，正常腸黏膜上皮細胞、細胞間緊密連接與菌膜三者構(gòu)成腸道的機械屏障，通過調(diào)節(jié)具有免疫功能的細胞和細胞間水溶性介質(zhì)的流動，從而有效阻止細菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)穿透黏膜進入深部組織。因而機械屏障是阻擋微生物入侵的第一道防線?；瘜W屏障是由黏膜上皮細胞分泌的黏液、消化液以及腸腔內(nèi)正常寄生菌產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)構(gòu)成，黏液中含有的補體成分可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用，而黏蛋白可以阻止細菌等微生物粘附于上皮細胞，使其易隨胃腸蠕動而排出體外。這些功能分別有相應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是防止腸道內(nèi)有害物質(zhì)和病原體進人機體內(nèi)環(huán)境，并維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一道重要屏障。腸道是人體最大的細菌庫，寄居著大約1013～1014個細菌，99%左右為專性厭氧菌，腸道內(nèi)常駐菌群的數(shù)量、分布相對恒定，形成一個相互依賴又相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)，此微生態(tài)系統(tǒng)平衡即構(gòu)成腸道的生物屏障。腸黏膜上皮細胞分泌的以分泌型免疫球蛋白A（IgA）為主的抗體以及黏膜下淋巴組織共同組成免疫屏障，分泌型IgA是腸黏膜表面主要免疫效應(yīng)分子，對消化道黏膜防御起著重要作用，可抑制腸道內(nèi)的細菌黏附腸道粘膜表面，還可中和腸道內(nèi)的毒素、酶和病毒，尤其對腸道菌群中的革蘭陰性桿菌具有特殊的親和力，能包被細菌，封閉細菌與腸上皮細胞結(jié)合的特異部位，避免細菌穿透腸上皮發(fā)生易位，是阻止細菌易位的重要環(huán)節(jié)。它是防御病菌在腸道黏膜粘附和定植的一道重要防線［6］。

1.2 腸道細菌/內(nèi)毒素易位 正常生理狀態(tài)下，由于腸系膜淋巴結(jié)的作用，細菌不會易位。在胃腸外因素的作用下，胃腸道釋放毒素，使胃腸道通透性增加，導(dǎo)致胃腸道成為細菌入侵的門戶。當胃腸道黏膜屏障受到損害時，一方面腸黏膜缺血缺氧使腸上皮細胞有氧代謝發(fā)生障礙，引起細胞水腫和壞死，細胞間緊密連接結(jié)構(gòu)斷裂，腸上皮通透性增加；另一方面引起細胞酸中毒，細胞代謝障礙導(dǎo)致組織損傷，胃酸、膽汁、粘多糖等分泌排出障礙，溶菌酶產(chǎn)生減少，細菌過度繁殖，腸道微生態(tài)失調(diào)，大量致病菌或條件致病菌生長繁殖占優(yōu)勢，在腸道內(nèi)產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和內(nèi)毒素。免疫屏障系統(tǒng)受侵害，胃腸黏膜相關(guān)淋巴組織受到損害，黏膜內(nèi)抗原的增加、B淋巴細胞向漿細胞的分化同時受到影響，腸道組織血供減少，腸管動力性障礙/擴張，腸壁黏膜屏障破壞及黏膜通透性增加，腸黏液中分泌型IgA分泌減少，從而胃腸道內(nèi)的細菌及內(nèi)毒素會趁機發(fā)生易位，進一步導(dǎo)致腸源性膿毒癥、菌毒血癥、SIRS、休克甚至MODS的發(fā)生［7］。

1.3 炎癥介質(zhì)和免疫功能紊亂 胃腸道是重要的免疫器官，人體分泌免疫球蛋白的細胞＞70%分布在胃腸道。胃腸免疫系統(tǒng)由胃腸道黏膜相關(guān)淋巴組織和彌散免疫細胞組成，當消化道黏膜受到抗原作用后，黏膜內(nèi)淋巴組織隨即產(chǎn)生免疫應(yīng)答并向消化管分泌免疫球蛋白，以抵御細菌、病毒及其它有害物質(zhì)侵入，其免疫機制主要包括天然免疫和獲得性免疫兩種。最近的研究表明［8～10］，具有相同的亮氨酸重復(fù)區(qū)域及Toll-白細胞介素-1（IL-1）受體區(qū)域的Toll樣受體（TLRs），是非常重要的天然免疫跨膜受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，它能識別外界抗原，從而使機體通過免疫細胞表面的TLR來識別病原相關(guān)分子模式（PAMPs），并且刺激生成細胞因子。胃腸道的多種細胞均可以表達TLR，但不同的TLRs僅僅識別不同的病原體?？紤]到腸道菌群以革蘭陰性桿菌為主，因此，在腸源性膿毒癥和MODS的發(fā)病中，主要以識別LPS為主的TLR2和TLR4起主導(dǎo)作用。正常情況腸黏膜，腸上皮細胞表達TLR3和TLR5，而幾乎不表達TLR2和TLR4，但當腸道出現(xiàn)炎癥狀態(tài)時，卻可以檢測到TLR2和TLR4的表達。TLR2和TLR4可迅速識別革蘭陰性菌釋放的內(nèi)毒素，通過其他輔助蛋白的協(xié)同作用，活化并激活炎性細胞內(nèi)信號通路，引發(fā)防御素和抗菌蛋白的大量急性釋放。獲得性免疫系統(tǒng)又稱特異性免疫系統(tǒng)，是天然免疫反應(yīng)的高級進化形式，由經(jīng)典的抗體、淋巴細胞（包括T細胞、B細胞和自然殺傷細胞）和免疫器官組成，其主要特點為對外來抗原具有特異性識別、免疫記憶和清除的生物學功能。研究表明［11］，核轉(zhuǎn)錄因子可以與多種基因啟動子的特殊位點發(fā)生特異性結(jié)合，在炎癥因子和免疫基因的表達中發(fā)揮重要作用。如NF-κB是真核細胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，在MODS炎癥機制中起到重要作用，在許多編碼細胞因子和附分子基因調(diào)控區(qū)都存在κB位點，這尤其對于那些受NF-κB調(diào)控的基因及其表達的產(chǎn)物來說，其感染導(dǎo)致MODS的重要臟器發(fā)病的主要細胞因子和炎癥介質(zhì)。在膿毒癥及胃腸炎癥性疾病發(fā)生時，由于NF-κB活性的改變，其可介導(dǎo)腸上皮細胞緊密連接，導(dǎo)致細胞通透性增加和腸道平滑肌細胞收縮性降低。當膿毒癥發(fā)生炎癥反應(yīng)時，細菌LPS的多種免疫活性細胞被TLR4激活，釋放大量多種細胞因子和淋巴因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-8、MIF、MCP-1和HMGB1，這些細胞因子對腸黏膜來說均是潛在性的促炎因子，當這些因子增多，導(dǎo)致免疫活性細胞的反應(yīng)強烈，炎癥反應(yīng)將明顯加重，機體處于SIRS狀態(tài)。更為重要的是，TNF-α可能是導(dǎo)致胃腸功能障礙最重要的炎癥因子之一，在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中起到極其重要的作用，同時TNF-α還主導(dǎo)腸上皮細胞的更新作用［4］。隨著對膿毒癥研究的日益深入，膿毒癥胃腸道免疫機制牽涉到機體天然免疫系統(tǒng)與獲得性免疫系統(tǒng)，其狀態(tài)與膿毒癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)。

膿毒癥的發(fā)生與胃腸道免疫功能紊亂密切相關(guān)，突出表現(xiàn)為細胞免疫功能受到抑制，其中大量免疫細胞特別是淋巴細胞凋亡進而誘發(fā)免疫功能失調(diào)也被認為是膿毒癥發(fā)生的重要機制之一［8，12］。膿毒癥患者的免疫反應(yīng)是一個復(fù)雜的過程，因此，為了扭轉(zhuǎn)膿毒癥過程中免疫功能紊亂狀態(tài)，需要正確評估每位患者的免疫狀態(tài)，進行個體化的調(diào)節(jié)治療，開發(fā)、設(shè)計新的干預(yù)方案和策略，才能有效改善膿毒癥患者的預(yù)后。

2 膿毒癥胃腸功能的保護

膿毒癥的預(yù)后與疾病的早期診斷、充分容量補給、保護胃腸黏膜、恢復(fù)胃腸運動、維持腸道微生態(tài)平衡、有效抗生素治療及原發(fā)病治療等措施有密切關(guān)系。因此，預(yù)防及修復(fù)胃腸道損傷對改善患者的預(yù)后，已越來越引起關(guān)注?？紤]到胃腸功能障礙是重癥監(jiān)護室（ICU）危重病患者死亡的主要原因之一，因而ICU危重癥預(yù)防性保護胃腸功能，應(yīng)注意和重視下面幾個途徑。

2.1 早期加強腸內(nèi)營養(yǎng)支持 胃腸功能障礙患者早期加強腸內(nèi)營養(yǎng)，一方面可以供給腸道本身需要的特殊營養(yǎng)物質(zhì)，維護腸黏膜正常的結(jié)構(gòu)與屏障功能，促進內(nèi)臟血液循環(huán)和分泌，另一方面也有助于防止腸黏膜萎縮，促進腸蠕動及腸功能恢復(fù)，減少繼發(fā)感染的機會。研究表明早期腸道營養(yǎng)可以降低腸淋巴組織和肝臟中大腸桿菌的易位數(shù)量，而早期腸內(nèi)營養(yǎng)患者的免疫學指標CD3、CD4、CD4/CD8、自然殺傷細胞活性明顯增強，血清前白蛋白也顯著升高［13，14］。

2.2 胃腸道微生態(tài)調(diào)節(jié) 胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)是最為重要、最為復(fù)雜的人體微生態(tài)系統(tǒng)。從腸道微生態(tài)角度維持胃腸道屏障功能的完整性和調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡有著及其重要的臨床意義［15］。調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡可以從兩方面入手，一方面選擇補充某些益生菌和微生態(tài)制劑，如乳酸桿菌和雙歧桿菌是胃腸道有益菌的主體，是胃腸道黏膜屏障的重要組成部分，與胃腸道的免疫、營養(yǎng)及正常功能的維持緊密相關(guān)。另一方面選擇性殺滅某些潛在性致病菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌等，即通過選擇性應(yīng)用某些抗生素，清除腸道致病微生物和內(nèi)毒素，以調(diào)節(jié)腸道菌群、增加胃腸動力、提高腸道局部免疫力并加快胃腸黏膜的更新修復(fù)。

2.3 藥物治療 由于胃腸道解剖結(jié)構(gòu)及功能的復(fù)雜性，至今無特效的藥物治療。藥物一定程度上可改善胃腸功能、修復(fù)及保護胃腸黏膜，減少細菌易位的發(fā)生，但其療效還是有限的。（1）谷氨酰胺（Glutamine）：谷氨酰胺是腸道黏膜細胞代謝必需的營養(yǎng)物質(zhì)，對維持腸道黏膜上皮結(jié)構(gòu)的完整性有著及其重要的作用。臨床研究表明［16，17］，胃腸外營養(yǎng)供給谷氨酰胺一方面可增加腸道營養(yǎng)，有效地防止腸黏膜萎縮，降低胃腸通透性，保持正常腸道黏膜結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)含量；另，一方面通過增強腸道細胞活性，改善腸道免疫功能，減少腸道細菌及內(nèi)毒素的易位，從而減輕胃腸原發(fā)病引起的全身性炎癥反應(yīng)。作為腸動力的主要來源，谷氨酰胺還可以保持腸道分泌型IgA漿細胞的數(shù)量平衡，維持腸黏膜淋巴組織的數(shù)量及功能，增強腸黏膜免疫屏障功能，降低細菌、毒素的易位發(fā)生的機會，減少腸源性感染的發(fā)生率。（2）胃腸激素類：包括生長激素、胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）、血管活性腸肽（VIP）、三葉因子（TFF）等。一個RCT的前瞻性臨床對照表明生長激素能夠刺激胃腸適應(yīng)和促進營養(yǎng)物質(zhì)吸收，明顯降低胃腸外營養(yǎng)的需求［18］。GLP-2是腸道L-內(nèi)分泌細胞合成的一種多肽類激素，主要通過介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體信號傳導(dǎo)來實現(xiàn)其生物學活性，是胃腸內(nèi)在的營養(yǎng)因子，具有降低胃排空、蠕動和胃酸分泌等作用，促進胃腸黏膜生長和調(diào)節(jié)損傷后的修復(fù)，來增強黏膜細胞屏障功能［19］。VIP是由免疫活性細胞產(chǎn)生的一種活性多肽片段，與胃腸道疾病有著密切的關(guān)系，通過下調(diào)促炎癥細胞因子和上調(diào)抑炎癥細胞因子的表達，對治療膿毒性休克患者胃腸功能障礙具有重要價值，是膿毒癥休克治療中有潛力的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)［20］。TFF是三葉肽家族的一員，對胃腸黏膜具有保護作用的一類新型因子，在腸道杯狀細胞內(nèi)大量合成，通過促進受損黏膜周圍完好的上皮細胞向黏膜損傷表面遷移覆蓋，并與黏液中的糖蛋白等物質(zhì)相互作用，形成能抵抗黏膜表層有害物質(zhì)的黏液凝膠層，來保護腸道黏膜的完整性［21］。（3）中藥：大量研究已證實中藥對腸道屏障有一定的保護作用，尤其是益氣溫陽類（如參附注射液）和通里攻下類（如大黃，大承氣湯）的腸道的保護作用在臨床應(yīng)用中得到了證實［22～24］。參附注射液具有益氣溫陽的作用，可增強小腸運動和平滑肌緊張度，并減少腸道內(nèi)毒素，清除氧自由基，改善腸系膜微循環(huán)，增加微循環(huán)灌注，防止缺血、缺氧所致腸黏膜損傷，從而促進血流動力學改善。大黃可促進腸蠕動，縮小腸道細菌庫/內(nèi)毒素池，維護胃腸屏障功能；同時研究發(fā)現(xiàn)大黃可以預(yù)防腸缺血后再灌注損傷，防止腸源性細菌/內(nèi)毒素易位，降低內(nèi)毒素對內(nèi)皮細胞、血小板等靶細胞的刺激，使細胞因子及炎癥介質(zhì)造成的損傷易于控制，臟器功能逐步恢復(fù)。

綜上所述，胃腸道是人體最大的免疫器官之一，胃腸道既是SIRS、MODS時最易受損的靶器官，又是SIRS、MODS的啟動器官。胃腸道損傷主要表現(xiàn)為腸黏膜機械屏障受損、胃腸道缺血缺氧、胃腸微生態(tài)紊亂，進一步造成胃腸功能損傷，從而可導(dǎo)致細菌和內(nèi)毒素易位，進而刺激大量細胞因子、炎癥介質(zhì)釋放，造成機體器官損傷，誘發(fā)MODS。所以胃腸道保護是防治膿毒癥的重點，而如何保護和及時修復(fù)胃腸道屏障功能又是研究的關(guān)鍵。

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浙江省中醫(yī)藥防治重大疾病攻關(guān)計劃（2012ZGG001）

310006 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科

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