韓　瀟　王施廣　王養(yǎng)民（審校）★

肥大細(xì)胞在前列腺癌中的研究進(jìn)展

韓瀟王施廣王養(yǎng)民（審校）★

盡管在基因組和細(xì)胞學(xué)方面的知識(shí)在不斷增加，前列腺癌仍是世界各地的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一［1］。前列腺癌由一系列影響分子、細(xì)胞、超細(xì)胞加工過(guò)程的基因發(fā)生改變所致，同時(shí)前列腺癌中可見(jiàn)大量固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，到底是腫瘤引起炎癥還是炎癥導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展這個(gè)問(wèn)題尚不清楚，但炎癥的確在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著作用［2］。肥大細(xì)胞（MCs）是公認(rèn)的與IgE免疫反應(yīng)相關(guān)的重要感受器，在過(guò)敏或寄生蟲(chóng)感染過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其在腫瘤中的作用仍具有爭(zhēng)議［3］。在某些腫瘤MCs中發(fā)揮促炎介質(zhì)作用具有保護(hù)作用；而在其他腫瘤MCs中可刺激血管新生、組織重構(gòu)及調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的發(fā)展［4］。

1　MCs：異構(gòu)的細(xì)胞群

組織病理學(xué)檢查顯示，前列腺癌可見(jiàn)不同免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。在腫瘤背景下，上皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分及非腫瘤的細(xì)胞類型（成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、自主神經(jīng)纖維及相關(guān)神經(jīng)節(jié)）共存，集體組成腫瘤間質(zhì)［4］。有證據(jù)顯示，腫瘤基質(zhì)細(xì)胞不僅起到支架作用，而且影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存及侵襲性，并與各種固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞動(dòng)態(tài)性地形成腫瘤微環(huán)境［5］。在人類腫瘤?？梢?jiàn)MCs細(xì)胞浸潤(rùn)。

MCs在細(xì)胞免疫反應(yīng)中有其獨(dú)特位置。它們是固有免疫系統(tǒng)強(qiáng)有力的效應(yīng)細(xì)胞，可對(duì)宿主產(chǎn)生有益及有害的“雙向”效應(yīng)［3］，并參與對(duì)過(guò)敏源的促炎反應(yīng)，有助于抵御病原體。1878年，保羅在其博士論文里第一次描述了MCs，以其異染性的蛋白多糖染色、圓形細(xì)胞核、富蛋白酶胞質(zhì)顆粒稱之為“mastzellen”［6］。埃利希指出MCs的趨勢(shì)與血管、神經(jīng)及腺體導(dǎo)管相關(guān)。人類MCs源于循環(huán)的CD34+、KIT+祖細(xì)胞，明顯區(qū)別于嗜堿細(xì)胞和單核細(xì)胞譜系［7］。MC祖細(xì)胞在未成熟階段離開(kāi)骨髓，以無(wú)顆粒單核白細(xì)胞形式進(jìn)入循環(huán)，并通過(guò)組織基質(zhì)細(xì)胞分泌的趨化因子進(jìn)入外周組織［7］。在組織局部微環(huán)境下，一些生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子促進(jìn)MC祖細(xì)胞向終端分化為成熟的MCs，其特點(diǎn)是含有大量的充滿各種中性蛋白酶細(xì)胞質(zhì)分泌顆粒［6］。早期使用對(duì)類胰蛋白酶和類糜蛋白酶特定抗體的人體組織免疫組化研究，第一個(gè)為證明存在三個(gè)MCs表型提供證據(jù)：MCTC細(xì)胞包含類胰蛋白酶、類糜蛋白酶、羧肽酶和組織蛋白酶G-like蛋白酶，MCT細(xì)胞只包含類胰蛋白酶，MCC細(xì)胞含有類糜蛋白酶和羧肽酶而非類胰蛋白酶［6］，但他們都包含組胺。眾所周知，組胺可以產(chǎn)生強(qiáng)大的生理效應(yīng)，其功能是通過(guò)位于靶細(xì)胞標(biāo)上記為H1、H2、H3和H4受體介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的。H1受體功能包括增加血管通透性、增強(qiáng)支氣管和腸道平滑肌收縮力、促進(jìn)鼻腔粘液分泌、增加心輸出量，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的趨化作用［8］。H2介導(dǎo)的功能包括促進(jìn)胃酸分泌、增加氣道黏液產(chǎn)生并抑制中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞流入組織［9］。H3受體存在于大腦中，H4受體可作為骨髓衍生MCs的化學(xué)引物而且可調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流［9］。MCs衍生介質(zhì)的三種基本類型：（1）存儲(chǔ)在分泌顆粒中的預(yù)留介質(zhì)，MC激活后數(shù)秒內(nèi)便可釋放至細(xì)胞外。（2）新合成脂質(zhì)介質(zhì)。（3）細(xì)胞因子和趨化因子。Stoyanov等［10］報(bào)道，經(jīng)過(guò)MCs及組胺作用，人類肺泡基底細(xì)胞腺癌A549/LLC細(xì)胞系的增殖速率顯著增加。通過(guò)H1、H2、和H4受體介導(dǎo)的組胺增殖過(guò)程，可引起細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化。

2007年，Ramos-Jim′enez等［11］報(bào)道，雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞DU-145表達(dá)一系列的G蛋白偶聯(lián)受體，包括組胺H1受體。1990年腫瘤壞死因子（TNF-α）是第一個(gè)被證實(shí)與正常MCs明顯相關(guān)的細(xì)胞因子。其他MC產(chǎn)物包括白細(xì)胞介素，趨化因子（巨噬細(xì)胞集落刺激因子），干細(xì)胞因子（SCF），生長(zhǎng)因子（TGF-α），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF），數(shù)種金屬蛋白酶，軟骨素硫酸鹽類，組織蛋白酶和過(guò)氧化物酶。MCs通過(guò)IgE或IgG依賴作用機(jī)制被激活時(shí)，這些產(chǎn)物可能被釋放，但在收到細(xì)菌產(chǎn)物刺激時(shí)依賴Toll受體也可能產(chǎn)生MCs產(chǎn)物［12］。

2　MCs和前列腺癌

研究表明，前列腺癌早期階段活性基質(zhì)啟動(dòng)與前列腺癌進(jìn)展密切相關(guān)［13］。腫瘤微環(huán)境包括成纖維細(xì)胞和纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、新生血管及固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞。雖然對(duì)淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的功能有所了解，對(duì)其他參與者所起作用卻不多，被所忽略的一個(gè)腫瘤基質(zhì)互動(dòng)細(xì)胞便是MCs。MCs對(duì)腫瘤產(chǎn)生的影響可分為作用于腫瘤細(xì)胞的直接效應(yīng)和間接效應(yīng)。MCs在進(jìn)展性腫瘤中的作用數(shù)據(jù)大部分源于腫瘤實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停嚓P(guān)研究已在人類腫瘤患者中進(jìn)行［14］。然而，必須指出人類和老鼠MC亞群之間存在重要差異。MCs通常在腫瘤明顯生長(zhǎng)及血管形成之前的早期階段，即已持續(xù)性的滲透于較多人類腫瘤細(xì)胞。

在前列腺癌中，MCs只是最近才被作為潛在的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物；MC靶向結(jié)合雄激素去勢(shì)治療可作為潛在的治療方案［15］。Johansson等探索MCs在雄激素抵抗性腫瘤病理變化的功能，并首次確定了MCs可作為獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物［15］。值得注意的是，MCs功能與局部腫瘤微環(huán)境相關(guān)，此解釋了不同學(xué)者就MCs在前列腺癌中的矛盾性發(fā)現(xiàn)［16］。Nonomura等對(duì)104例接受穿刺活檢的前列腺癌患者進(jìn)行MCs滲透性評(píng)估。Gleason評(píng)分高的患者M(jìn)Cs計(jì)數(shù)高于Gleason評(píng)分低的患者。另外，MCs計(jì)數(shù)還與臨床分期有關(guān)（P＜0.01），MCs計(jì)數(shù)高的患者生存率優(yōu)于MCs計(jì)數(shù)低者（P＜0.001）。多變量分析表明，MCs計(jì)數(shù)是一個(gè)重要的預(yù)后因素（P＜0.05）。Nonomura等推斷癌灶浸潤(rùn)的MCs計(jì)數(shù)是評(píng)定前列腺癌預(yù)后一個(gè)有效指標(biāo)［16］。目前研究表明，一些MCs聚集于前列腺腺癌組織，不同于以往研究結(jié)果［13］：前列腺內(nèi)部及周圍組織的MCs數(shù)量有顯著差異（P＜0.01）。在腫瘤組織內(nèi)部，MCs計(jì)數(shù)在和Gleason評(píng)分之間呈負(fù)相關(guān)。在腫瘤進(jìn)展期MCs計(jì)數(shù)下降的意義為腫瘤生長(zhǎng)時(shí)MCs的脫顆粒作用所解釋；MC脫顆粒是腫瘤增殖后期的共同特征［12］。類似自然殺傷細(xì)胞和MC浸潤(rùn)也可見(jiàn)于上皮組織的癌前病變。盡管MCs對(duì)抗人類腫瘤生長(zhǎng)的保護(hù)機(jī)制尚不清楚，最近研究發(fā)現(xiàn)MCs聚集與前列腺癌是一種保護(hù)機(jī)制。然而，先前前列腺活檢研究表明，高M(jìn)C密度與良好的腫瘤特征及預(yù)后相關(guān)［17］。前列腺癌是一種多病灶的疾病，每個(gè)前列腺腫瘤通常表現(xiàn)出異質(zhì)性的多個(gè)腫瘤病灶。

炎癥與腫瘤的發(fā)展相關(guān)，因此，必須識(shí)別并研究前列腺炎的原因以提高對(duì)該疾的認(rèn)識(shí)及其在前列腺癌中的作用。芳香酶（AROM+）過(guò)度表達(dá)轉(zhuǎn)基因老鼠可為我們提供一種新穎的模型來(lái)研究芳香化酶活性改變產(chǎn)生的影響，Nechushtan等［14］發(fā)現(xiàn)，MCs在青春期和慢性炎癥前顯著增加，出現(xiàn)了40周齡并出現(xiàn)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的增加。然而，重要炎癥介質(zhì)的表達(dá)亦顯著改變，癌變前的前列腺上皮內(nèi)瘤病變出現(xiàn)在52周齡。綜上所述，這些數(shù)據(jù)將雌激素與前列腺炎和前列腺癌前病變相關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步提示了雌激素在前列腺癌中的作用。

3　結(jié)論

MCs在過(guò)敏反應(yīng)中的作用明顯，并在對(duì)抗細(xì)菌、病毒和寄生蟲(chóng)等方面發(fā)揮重要功能。在19世紀(jì)晚期第一次描述了MCs，在許多實(shí)質(zhì)性腫瘤內(nèi)部及周圍可見(jiàn)其浸潤(rùn)，近年來(lái)才認(rèn)識(shí)到MCs具有促進(jìn)血管生成、組織重構(gòu)及對(duì)人類和小鼠癌癥進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。

早期血管生成活動(dòng)主要通過(guò)MCs釋放肝素、VEGF和IL-8來(lái)實(shí)現(xiàn)，是腫瘤發(fā)展的一個(gè)重要組成部分。MCs在前列腺腫瘤發(fā)生的作用非常復(fù)雜，由于前列腺癌的多病灶特性，不同的分子及增生性特征的病灶得以出現(xiàn)并在相同的器官中共同進(jìn)化。關(guān)于MCs的另一個(gè)基本問(wèn)題是其是否及如何有助于腫瘤微環(huán)境中的免疫特權(quán)的獲得。不容置疑的是，MCs可使腫瘤細(xì)胞合成并釋放強(qiáng)有力的血管生成因子。MCs不僅刺激腫瘤血管生成，而且在不同的實(shí)體腫瘤中可促進(jìn)淋巴管的生成。Ma等研究證明腫瘤細(xì)胞和胰腺間質(zhì)細(xì)胞（PSCs）均可刺激MC激活［17］。相反，MC來(lái)源的IL-13和類胰蛋白酶可刺激PSCs的增殖。

最近，MCs才確定為前列腺癌新型獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物，盡管高M(jìn)C密度前列腺活檢樣品研究預(yù)示著良好的腫瘤特征和良好的預(yù)后［15］。這些矛盾性結(jié)果似乎說(shuō)明：前列腺癌是一種多病灶的和異構(gòu)性疾病。實(shí)體腫瘤通?？梢?jiàn)固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。炎癥在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著主要作用，大多數(shù)腫瘤類型中可見(jiàn)MCs，但較多研究忽略了腫瘤炎癥。考慮到MCs可分泌多種效應(yīng)分子，其可能在前列腺癌等腫瘤中起著重要作用。然而，MCs亦可分泌多種具有抗腫瘤效應(yīng)的分子。有人建議，可為每種特定的腫瘤制定MC消耗/調(diào)節(jié)療法［8］。

4　展望

“生物標(biāo)志物”一詞在腫瘤學(xué)中涉及較多標(biāo)志物，包括生化標(biāo)志物、細(xì)胞標(biāo)志物、細(xì)胞因子標(biāo)志物、遺傳標(biāo)志物等。假設(shè)預(yù)后生物標(biāo)記物和/或預(yù)測(cè)價(jià)值與人類腫瘤的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。一些蛋白質(zhì)和基因標(biāo)記已嘗試用于完善預(yù)后信息及預(yù)測(cè)系統(tǒng)性治療的效果。宿主免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)分級(jí)結(jié)合其他生物標(biāo)志物可為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移提供預(yù)后價(jià)值。因此，不同腫瘤類型和亞型MC功能的進(jìn)一步研究有助于我們開(kāi)發(fā)更加有效、特異的抗腫瘤策略。

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730050蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院泌尿外科（韓瀟 王養(yǎng)民）730050蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院泌尿外科（王施廣）