羅婉瑜　周炳榮　綜述，駱　丹　審校

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科江蘇南京210029）

·綜述·

痤瘡的外用藥物治療進(jìn)展

羅婉瑜周炳榮綜述，駱丹審校

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科江蘇南京210029）

痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，以粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)等皮損為主，多數(shù)人發(fā)生在面部、胸部、上背部等皮脂分泌旺盛處，炎癥性痤瘡可能引起炎癥后色素沉著，甚至導(dǎo)致毀容性的永久性瘢痕，不僅影響外貌也可能產(chǎn)生心理疾病及亞健康狀態(tài)，使患者自信心、自尊喪失。如經(jīng)妥善治療，可明顯減少焦慮、情緒低落癥狀并改善患者生活質(zhì)量，由此可見痤瘡治療的重要性。痤瘡在青春期是普遍存在的疾?。?］，其發(fā)生率在美國(guó)16～17歲的男孩中約為95%～100%，在16～17歲的女孩中約為83%～85%；在中國(guó)則高發(fā)于19歲男女，約為47%［2］。大多數(shù)的患者可在23～25歲擺脫痤瘡的困擾，但也有1%的男性和5%的女性一直到40歲還受痤瘡影響［3］。目前已知悉多種治療方法，可減少痤瘡造成的美觀和心理問題，現(xiàn)綜述如下。

1　痤瘡的外用藥物

1.1維A酸類

維A酸類外用藥治療痤瘡常見的為第一代和第三代藥物。第一代藥物有維A酸（Tretinoin）、全反式維A酸和異維A酸（isotretinoin），第三代藥物有他扎羅?。═azarotene）、阿達(dá)帕林（Adapalene）等。維A酸主要為抗粉刺和微粉刺作用，而第三代維A酸類是對(duì)自然免疫形成抗炎活性。維A酸其抗炎效果透過抑制TLR2/1過程中調(diào)節(jié)MMP和TIMP的表達(dá)，使基質(zhì)降解表型變?yōu)榛|(zhì)保留表型［4-5］。阿達(dá)帕林透過對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞CD1d表達(dá)增加并減少ILL-10表達(dá)來調(diào)節(jié)表皮免疫系統(tǒng)。這些調(diào)節(jié)增加樹突細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的交互作用，加強(qiáng)痤瘡丙酸桿菌的抗菌活性。當(dāng)角質(zhì)形成細(xì)胞TLR-2表達(dá)減少則有助于阿達(dá)帕林的抗炎活性［6］。初步使用維A酸治療2～3周可觀察到粉刺突然變多，使用3～4個(gè)月可有較好的病情改善。已知第三代藥物對(duì)維A酸受體（RARs）有高度選擇性，治療濃度低，不良反應(yīng)少，適用于尋常性痤瘡，可作為維A酸類外用藥物治療痤瘡的一線藥物。維A酸類藥物用于敏感性肌膚患者上可能會(huì)使皮膚產(chǎn)生紅斑、脫屑、燒灼感、瘙癢等，此類藥物有光敏性，一般建議夜間使用，若白天使用需注意防曬。

1.2過氧苯甲酰

過氧苯甲酰（BPO）是一種氧化劑，能有效抑制毛囊皮脂腺內(nèi)的微生物并殺滅痤瘡丙酸桿菌，具有溫和抗炎、溶解粉刺效果，達(dá)到改善炎性和非炎性皮損的作用。比口服四環(huán)素更有效減少油脂中游離脂肪酸的濃度，不會(huì)致痤瘡丙酸桿菌耐藥性。目前市面上有2.5%、5%、10%等濃度，治療輕、中度痤瘡可BPO單獨(dú)使用或與抗生素類、維A酸類外用藥聯(lián)合應(yīng)用，可增加協(xié)同效應(yīng)和良好的耐受程度［7-9］。有報(bào)道［10］經(jīng)過3個(gè)月的治療，BPO和克林霉素治療炎性皮損減少的效果差不多，非炎性皮損BPO可減少30%而克林霉素減少9%。嚴(yán)重痤瘡患者口服抗生素治療時(shí)配合過氧化苯甲酰外用，有助于抑制痤瘡丙酸桿菌耐藥菌株出現(xiàn)。副作用是導(dǎo)致皮膚干燥、脫屑、紅斑、瘙癢、刺激等。另外，過氧苯甲酰對(duì)衣物和毛發(fā)有漂白作用，建議于夜晚使用，白天使用時(shí)不妨穿著白色衣物。

1.3抗生素類

抗生素類外用藥最常應(yīng)用于局部治療痤瘡，以克林霉素、紅霉素、氯霉素等多見，容易產(chǎn)生耐藥性?？蓡为?dú)使用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，過氧化苯甲酰和克林霉素或紅霉素聯(lián)合，能有效抑制痤瘡丙酸桿菌并降低抗生素耐藥性［10］。近幾年發(fā)現(xiàn)夫西地酸乳膏外用治療痤瘡也有較好的效果。夫西地酸為一種類甾體抗生素，透過抑制核糖體的易位干擾延長(zhǎng)因子G，阻止細(xì)菌蛋白的合成，此種獨(dú)特的作用機(jī)制避免與其他抗菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥［11］，能直接殺滅細(xì)菌，亦能消除細(xì)菌所致的炎癥反應(yīng)（組織水腫、變性、壞死等）。夫西地酸屬窄譜抗生素，主要針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌，對(duì)金黃色葡萄球菌、棒狀桿菌、表皮葡萄球菌較敏感［12］。因此，夫西地酸可作為痤瘡局部治療用藥，對(duì)治療痤瘡的各種皮損有較好療效。

1.4壬二酸

壬二酸是一種在全谷類發(fā)現(xiàn)的天然飽和九碳二羧酸，是一種極其弱的酸類，能促進(jìn)表皮角化正常化，具抗需氧菌和厭氧菌的抗菌物質(zhì)，并且能發(fā)揮抗發(fā)炎作用。其抗菌作用可能是因?yàn)橐种萍?xì)菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，特別是對(duì)于痤瘡丙酸桿菌和表皮葡萄球菌。很多研究證實(shí)它治療粉刺和炎性皮損的效果和其他局部藥物一樣［12，14］。目前市面上為20%的壬二酸乳膏和凝膠，尚無其耐藥性報(bào)道［15］。研究顯示為期4個(gè)月的獨(dú)立、隨機(jī)、盲法對(duì)比試驗(yàn)，15%壬二酸凝膠與5%過氧化苯甲酰（BPO）、1%克林霉素比較，15%壬二酸凝膠和BPO和克林霉素一樣有效，對(duì)表面炎性皮損的減少為70%和71%。壬二酸適合用于輕到中度痤瘡治療，屬于二線治療藥物，對(duì)皮膚刺激較小，不產(chǎn)生光敏性且能幫助減輕炎癥后色素沉著，夏季也能使用［16］。建議1天使用2次，約4周后可見效，并且持續(xù)使用半年來維持效果。

1.5氨苯砜

氨苯砜是一種同時(shí)具有抗炎和抗菌特性的砜類化合物，作用于細(xì)菌二氫葉酸合成酶，干擾葉酸合成，在異維A酸出現(xiàn)之前已被認(rèn)為是炎癥性結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡的有效治療方法。然而口服氨苯砜可能會(huì)致全身系統(tǒng)性毒性，所以此治療方法從未廣泛應(yīng)用［17］。氨苯砜難溶于水，一直到最近才研發(fā)出具有治療效果和系統(tǒng)吸收最少的制劑，副作用為干燥（20%）和紅斑（16.3%），目前氨苯砜5%凝膠已成為尋常性痤瘡的長(zhǎng)效外用藥物［17-18］。

2　草藥療法

草藥療法在歐洲常被認(rèn)為是比常規(guī)療法更安全的替代療法，使用草藥抗痤瘡的機(jī)制包含四個(gè)因素：抗菌、抗炎、抗氧化和抗雄激素活性。很多植物萃取物（如：洋甘菊、金盞花、麥麩）具有抗炎、抗菌效果，因其良好的療效和耐受性，或許有潛力取代標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)治療輕至中度痤瘡患者。目前傳統(tǒng)草藥治療和美容護(hù)理結(jié)合的概念被大眾接受。以下介紹一些較常應(yīng)用于痤瘡治療的草藥。

2.1綠茶

研究顯示綠茶能有效清除自由基，可以抗氧化、抗微生物活性、抗發(fā)炎，具有光保護(hù)作用［19］。綠茶中有一種類黃醇化合物食子兒茶素-3-沒食子酸（EGCG）作用在痤瘡患者的人皮脂腺細(xì)胞。Yoon等［20］發(fā)現(xiàn)在人皮脂腺細(xì)胞中EGCG透過調(diào)節(jié)AMPK-SREBP-1信號(hào)通路減少油脂，也透過抑制NF-kB and AP-1通路減少炎癥反應(yīng)，還經(jīng)由細(xì)胞凋亡引誘皮脂腺細(xì)胞的細(xì)胞毒性和減少痤瘡丙酸桿菌的生存力，因此，幾乎能針對(duì)所有的痤瘡發(fā)病機(jī)制。在一個(gè)為期8周的隨機(jī)split-face模式臨床試驗(yàn)中，EGCG明顯地改善痤瘡并且有良好的耐受。因此提供了一種使用綠茶萃取物治療痤瘡的理論基礎(chǔ)。

2.2茶樹油

茶樹油（tea tree oil）是從澳洲特有植物互葉白千層葉萃取出來的揮發(fā)油，澳洲土著用來治療擦傷和皮膚感染的傳統(tǒng)草藥療法，也對(duì)痤瘡的治療有益。茶樹油包含大約一百種化合物，主要為植物萜烯和其相應(yīng)的醇類。經(jīng)氣相色譜質(zhì)譜分析儀（GC/MS）可知其含有4-松油醇、y-松油烯、a-松油烯、1，8-桉葉素等，主要抑菌成分為4-松油醇。茶樹油除廣為人知的抗菌效果外，還透過減少皮膚發(fā)炎時(shí)組胺的釋放而起抗炎效果［21］。一項(xiàng)研究［22］說明124名受試者使用含5%茶樹油凝膠和5%過氧苯甲酰，雖使用茶樹油起效不如過氧苯甲?？欤畀徠p在3個(gè)月的治療后其減少有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在干燥、刺激、瘙癢、灼燒感等副作用的評(píng)估，茶樹油組為44%而過氧化苯甲酰組為79%，表明茶樹油有較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。Enshaieh等［23］報(bào)道60名受試者參加為期45d的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，證實(shí)使用5%茶樹油凝膠可治療輕度痤瘡，治療痤瘡總皮損有效率為安慰劑組的3.55倍。由于茶樹油有潛在光敏性和萜烯，可能有少數(shù)案例使用后出現(xiàn)接觸性皮炎［24］，但可根據(jù)個(gè)人耐受程度調(diào)整劑量降低副作用的發(fā)生率，所以作為局部治療的安全性較高，也成為市面上最常見、最熱門的非處方藥（OTC）產(chǎn)品成分。尚可見茶樹油和另一種藥劑結(jié)合的OTC局部用藥，如：過氧苯甲酰、水楊酸、乙醇酸、壬二酸。

2.3其他

蘆薈由于其保濕性高和適用性廣泛稱為“萬(wàn)用治療藥”，不僅滋潤(rùn)皮膚形成天然的保濕因子，還能緩解痤瘡引起的皮膚瘙癢，蘆薈大黃素能抗葡萄球菌，對(duì)常見的厭氧菌有強(qiáng)力抑制作用。德國(guó)洋甘菊、鼠尾草、大馬士革玫瑰、杜仲、巴拉圭茶萃取物抑制痤瘡丙酸桿菌的生長(zhǎng)，此外，杜仲、巴拉圭茶萃取物抑制前炎性細(xì)胞活素釋放，如：TNF-α，IL-8和IL-1β。沒藥、胡桃葉萃取物對(duì)抗痤瘡丙酸桿菌和表皮葡萄球菌的效果比茶樹油更好。有一些草藥基于抗炎、抗氧化、修復(fù)皮膚屏障、淡化色素沉著而應(yīng)用于痤瘡治療。目前中醫(yī)常利用姜黃、銀杏、人參等，其他植物制劑如薰衣草、鼠尾草、金縷梅、迷迭香、橙花、葡萄籽、山金車花、洋甘菊、紅石榴、大豆、咖啡豆、阿薩伊莓果、歐亞甘草、白藜蘆醇也被列入痤瘡治療新成分的考慮［25-26］。

3　小結(jié)

痤瘡是一種容易復(fù)發(fā)的疾病，困擾著大多數(shù)的青少年和一部分成年人，不止對(duì)外貌有影響還會(huì)引起心理健康問題，其治療是皮膚科醫(yī)生最常面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，早期治療并全程抗炎是治療的關(guān)鍵。任何局部抗痤瘡治療應(yīng)根據(jù)主要的皮損類型和疾病嚴(yán)重程度選擇，也可能因局部治療藥物的副作用而需改變另一種局部用藥、配合口服或聯(lián)合其他輔助治療。目前，植物性萃取物抗痤瘡研究逐漸成為熱點(diǎn)，如將常規(guī)痤瘡?fù)庥盟幝?lián)合植物性萃取物應(yīng)能提高治療的效用和減少單一藥物的毒性。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的皮損、皮膚情況、經(jīng)濟(jì)能力等各方面考率，制定合適的個(gè)體化痤瘡治療方案。

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編輯/李陽(yáng)利

Advances of the topical drugs for acne

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81371757）

駱丹，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師；E-mail:daniluo2013@njmu.edu.cn

2015-04-13

2015-05-19