樊　勇，郝燕捷，張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100034)

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)是一大類以多器官、多系統(tǒng)受累為主要特征的自身免疫性疾病，自身免疫及炎性反應(yīng)是其發(fā)病的主要機(jī)制。肺部作為其最為常見的受累靶器官之一，?？沙霈F(xiàn)一系列并發(fā)癥，包括間質(zhì)性肺病、肺動(dòng)脈高壓等。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一類嚴(yán)重的心肺血管疾病，主要以進(jìn)行性肺動(dòng)脈壓力升高進(jìn)而導(dǎo)致右心衰竭為臨床特點(diǎn)，臨床上常常被忽視，病情進(jìn)展快，預(yù)后差。PAH屬于肺高壓(pulmonary hypertension，PH)的第一大類，PAH根據(jù)發(fā)病機(jī)制、病理生理過程不同又分為4個(gè)亞組，即特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、遺傳性肺動(dòng)脈高壓、藥物/毒物相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(如CTD、先天性心臟病等)[1]。近年來，不斷有研究顯示，與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相比，結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(CTD associated PAH，CTD-PAH)患者的臨床癥狀更重、對(duì)靶向藥物的治療反應(yīng)更差、死亡率更高[2]。在正常人群中特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患病率約為12/100萬，而在CTD患者出現(xiàn)PAH合并患病率估計(jì)為13%[3]。隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，自身免疫與炎性反應(yīng)參與CTD-PAH的發(fā)病，而且在某些情況下免疫抑制治療可以防止PAH的進(jìn)展，改善患者的臨床癥狀及預(yù)后。CTD-PAH有其獨(dú)特的流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)，自身免疫性炎性反應(yīng)不僅在CTD而且在PAH發(fā)病過程中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，靶向自身免疫炎癥的治療能否成為未來PAH治療的一個(gè)新方向也有待進(jìn)一步研究。本文就常見CTD相關(guān)PAH中的自身免疫炎性反應(yīng)及免疫抑制治療方面的研究進(jìn)展做一綜述。

CTD-PAH與免疫炎性反應(yīng)

肺動(dòng)脈內(nèi)膜增生、中膜肥厚及“叢樣”病變形成是PAH的特征性病理改變。這些病變導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性升高、肺動(dòng)脈壓力增高。近幾十年，對(duì)于PAH發(fā)病機(jī)制的研究取得了顯著進(jìn)展，尤其是發(fā)現(xiàn)致病過程中一些重要的細(xì)胞和信號(hào)分子，并以此設(shè)計(jì)的靶向藥物(如前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑等)明顯改善了患者的癥狀和生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存時(shí)間。盡管如此，血管重構(gòu)的問題并未得到解決，因此患者的預(yù)后依然很差。目前治療PAH的手段還是有限。

1994年，Tuder等[4]首次報(bào)道PAH患者病變血管周圍有大量的T、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞浸潤(rùn)，隨后更多的研究發(fā)現(xiàn)PAH患者體內(nèi)存在免疫活性細(xì)胞、炎性介質(zhì)和自身抗體的異常。1995年的研究發(fā)現(xiàn)，患者血清中白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6濃度高于對(duì)照組，之后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子[IL-2、IL-4、IL-5、IL-8、IL-12、IL-13、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和P-選擇素]、生長(zhǎng)因子(VEGF、PDGF、EGF)以及趨化因子(CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES、CX3CL1/fractakine)水平的升高[5-6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，它們?cè)诖龠M(jìn)肺血管損傷、血管重塑和PAH形成過程中發(fā)揮重要作用。并且，科學(xué)家還證實(shí)小鼠體內(nèi)過表達(dá)IL-6和TNF-α基因可誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓形成[7]。而患者循環(huán)血液中IL-1β、IL-6和TNF-α升高是其預(yù)后不良因素，使這些炎性因子有成為潛在治療靶點(diǎn)的可能[8]?？梢哉f，自身免疫反應(yīng)與炎性反應(yīng)在PAH特別是在CTD-PAH發(fā)生發(fā)展過程中至關(guān)重要的作用也逐漸被大家所認(rèn)可[7，9]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH

PAH可發(fā)生在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)病程中的任何時(shí)候。不同研究所報(bào)道的SLE-PAH患病率各異，約0.5%～14%。由于我國(guó)SLE的發(fā)生率遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家，因此臨床上SLE-PAH在所有CTD-PAH中所占比例最大，約占50%[10]，這是與歐美國(guó)家很大的不同之處。免疫炎性反應(yīng)在SLE發(fā)病過程起著至關(guān)重要的作用。除與CTD-PAH相似的病理學(xué)改變和循環(huán)血液中細(xì)胞因子水平的升高[11]，SLE-PAH患者較單純SLE患者血液中出現(xiàn)明顯增多的抗體包括抗核抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗核糖核蛋白(ribonucleoprotein，RNP)抗體和抗心磷脂抗體。一項(xiàng)分析SLE患者發(fā)生PAH的危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡抗凝物與PAH發(fā)生有關(guān)，狼瘡抗凝物升高可以導(dǎo)致肺血管微血栓形成，從而誘發(fā)PAH[12]。另外，分別來自法國(guó)和我國(guó)的研究均發(fā)現(xiàn)，抗心磷脂抗體陽(yáng)性是SLE患者發(fā)生PAH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[13-14]。其他小樣本研究報(bào)道SLE患者發(fā)生PAH的預(yù)測(cè)因素還包括抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗RNP抗體以及內(nèi)皮素-1水平升高等，證明免疫介質(zhì)在SLE-PAH形成過程中有一定作用。

更為重要的是，越來越多研究顯示，抗炎和免疫抑制治療在SLE-PAH中有積極效果，下文將具體介紹。

系統(tǒng)性硬化相關(guān)PAH

系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis，SSc)是一類以慢性炎癥、纖維化及膠原沉積為主要特點(diǎn)的自身免疫性疾病。PAH是SSc的常見并發(fā)癥，來自一篇meta分析數(shù)據(jù)顯示，SSc-PAH在國(guó)外平均患病率為13%(95%CI：8.96%～17.87%)[3]。與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相比，SSc-PAH出現(xiàn)“叢樣”病變相對(duì)少，但其組織學(xué)病理仍可發(fā)現(xiàn)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

自身免疫反應(yīng)在SSc-PAH血管重構(gòu)機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用[15]。作為自身免疫性疾病，SSc患者體內(nèi)?？沙霈F(xiàn)各種抗體，包括抗Scl-70抗體、抗著絲點(diǎn)抗體、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗體、抗RNA聚合酶I/II抗體、抗PM/Scl抗體、抗u3RNP抗體、抗纖維蛋白Th/T0抗體等[16]。也發(fā)現(xiàn)其中一些抗體與SSc患者將來合并PAH有關(guān)，如抗u3RNP抗體可通過誘導(dǎo)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)黏附分子和組織相容性復(fù)合物Ⅱ類分子的表達(dá)導(dǎo)致炎癥性血管病變，從而參與PAH的形成[17]。此外，研究還報(bào)道，SSc-PAH患者循環(huán)血液中出現(xiàn)抗t-PA、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶IIα、抗B23等與PAH發(fā)生相關(guān)的抗體。目前，在SSc-PAH發(fā)病過程中研究較多的生物標(biāo)記物是抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體和抗成纖維細(xì)胞抗體。其中，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體可以與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)血管黏附因子產(chǎn)生和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡從而可能導(dǎo)致PAH的形成。而抗成纖維細(xì)胞抗體可在大約30%的SSc-PAH患者血中檢測(cè)到，它通過激活血管外膜的成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生、膠原合成來達(dá)到血管重構(gòu)[15，18]。此外，隨著技術(shù)的進(jìn)步，越來越多與SSc-PAH發(fā)病機(jī)制有關(guān)的研究正在進(jìn)行中，如Riemekasten等[19]發(fā)現(xiàn)，在大部分SSc患者體內(nèi)出現(xiàn)抗血管緊張素II受體抗體及抗內(nèi)皮素1受體抗體，這些抗體可通過誘導(dǎo)ERK1/2磷酸化以及增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞TGF-β基因表達(dá)導(dǎo)致血管重構(gòu)，可能與PAH的發(fā)生有關(guān)。接下來的臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，SSc-PAH患者體內(nèi)上述抗體較其他類型PAH患者更多、更常見，并且與SSc-PAH患者不良預(yù)后有關(guān)。SSc相關(guān)PAH形成過程中大量自身抗體損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，通過各種信號(hào)分子及通路引起內(nèi)膜增生、中膜肥厚以及外膜纖維化，從而導(dǎo)致肺小動(dòng)脈血管閉塞，血流壓力進(jìn)行性升高。

混合性結(jié)締組織病相關(guān)PAH

混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease，MCTD)是一種臨床上表現(xiàn)為多種結(jié)締組織病的特點(diǎn)，同時(shí)血清中有高滴度抗RNP抗體的疾病。PAH是MCTD患者最嚴(yán)重也是最主要死因的并發(fā)癥，其發(fā)生率總體上很高，一般認(rèn)為20%～25%，有的研究報(bào)道甚至達(dá)50%～65%，因此有學(xué)者認(rèn)為抗RNP抗體在PAH形成過程中起重要作用[19]。MCTD-PAH與其他類型CTD-PAH相比，有相似的病理生理改變，但是疾病進(jìn)展更快，預(yù)后更差，具體機(jī)制還不是很清楚。

其他類型CTD-PAH

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren’s syndrome，pSS)患者經(jīng)常有肺部受累，但是很少出現(xiàn)PAH。已有的少數(shù)研究顯示pSS合并PAH患者出現(xiàn)抗SSA抗體，抗RNP抗體，類風(fēng)濕因子陽(yáng)性和高球蛋白血癥的比例更高，這些發(fā)現(xiàn)提示B細(xì)胞活化以及自身抗體的產(chǎn)生可能與PAH形成有關(guān)[20]。

PAH是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎少見的并發(fā)癥，一般認(rèn)為是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)肺纖維化和肺血管炎進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)、中膜增厚，肺動(dòng)脈壓力升高。Udayakumar等[21]曾隨機(jī)選擇45例無心血管疾病的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，與匹配年齡、性別的正常對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)這些患者平均肺動(dòng)脈收縮壓明顯升高，為(27.49±12.6) mm Hg，并且肺動(dòng)脈收縮壓>30 mm Hg的患者達(dá)26.7%，對(duì)照組僅為4.5%。該研究還發(fā)現(xiàn)，有20%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者可在超聲心動(dòng)圖和肺功能檢查結(jié)果支持下診斷為PAH，同時(shí)肺動(dòng)脈收縮壓會(huì)隨類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程的延長(zhǎng)而升高。其他類似研究同樣支持上述發(fā)現(xiàn)，提示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并PAH可能并不那么少，有存在漏診的風(fēng)險(xiǎn)。

炎性肌病合并PAH非常少見，大部分是個(gè)例報(bào)告。但值得注意的是，2009年Minai[22]報(bào)道的3例經(jīng)右心導(dǎo)管檢查確診的肌炎相關(guān)性PAH均有抗Jo-1抗體陽(yáng)性，似乎同樣提示著自身免疫紊亂會(huì)對(duì)PAH的發(fā)生產(chǎn)生影響。

血管炎相關(guān)PAH在以前的文獻(xiàn)中很少提及，特別是ANCA相關(guān)血管炎合并PAH只出現(xiàn)在少數(shù)病例報(bào)告中，一般認(rèn)為只有當(dāng)血管炎累及肺動(dòng)脈時(shí)才有可能出現(xiàn)。但是值得注意的是，來自我國(guó)學(xué)者較大規(guī)模的CTD-PAH臨床研究中，發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈炎相關(guān)性PAH占所有CTD-PAH的12%，僅次于SLE-PAH和pSS-PAH，說明對(duì)于我國(guó)大動(dòng)脈炎患者還應(yīng)警惕PAH發(fā)生的可能。

CTD-PAH與免疫抑制治療

正如上文說述，越來越多臨床與基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)在CTD-PAH的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。而CTD-PAH患者對(duì)于PAH經(jīng)典三大治療途徑(內(nèi)皮素、前列環(huán)素、一氧化氮途徑)的反應(yīng)也不如IPAH，部分導(dǎo)致這類患者病情更重，預(yù)后更差。因此，抗炎和抑制免疫反應(yīng)的治療是否會(huì)對(duì)CTD-PAH患者有益值得我們?nèi)ニ伎己脱芯俊?/p>

2006年的一項(xiàng)研究單純給予28例CTD-PAH患者環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)13例SLE和8例MCTD患者中分別有5例(38.5%)和3例(37.5%)的治療反應(yīng)較好，臨床表現(xiàn)和血流動(dòng)力學(xué)明顯改善，而6例SSc-PAH患者均無效[23]。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，早期PAH患者有可能對(duì)免疫抑制治療效果更好，其它很多研究也有類似的報(bào)道[24-25]。另外，最近的一篇文獻(xiàn)報(bào)道，接受強(qiáng)化免疫抑制聯(lián)合特異性擴(kuò)血管藥物治療的7例SLE患者中6例患者出現(xiàn)明顯的臨床及預(yù)后改善，特別是對(duì)于早期PAH患者作用更明顯[26]。但局限于以前研究的規(guī)模較小，證據(jù)不是最充分，因此，免疫抑制治療是否可以聯(lián)合現(xiàn)有的靶向藥物應(yīng)用于CTD-PAH患者還有待更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，而其中如何選擇合適的CTD-PAH患者是影響治療的關(guān)鍵。

與此同時(shí)，針對(duì)炎性細(xì)胞因子的靶向治療也有可能是CTD-PAH治療新途徑?？笴D20單抗(美羅華)主要靶向針對(duì)B淋巴細(xì)胞，不僅可以減少CTD-PAH患者血管病變處B淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)以及免疫復(fù)合物的沉積，還可以降低循環(huán)血液中抗體的形成和促炎因子的產(chǎn)生，從而減輕患者全身免疫炎癥反應(yīng)達(dá)到治療PAH的作用?？笴D20單抗用于治療CTD-PAH不僅在動(dòng)物模型上取得成功，而且在美國(guó)已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)中(Clinical Trials NCT01086540)，而我們也期待出現(xiàn)鼓舞人心的消息。

促炎因子IL-6在PAH患者血漿中明顯升高，并且與PAH不良預(yù)后有關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)IL-6可通過IL6-STAT3-miR17/91通路下調(diào)骨形成蛋白受體2(BMPR2)的表達(dá)誘導(dǎo)PAH形成。另外，IL-6還可上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，血管壓力升高，因此IL-6在PAH的形成過程非常重要。有文獻(xiàn)報(bào)道，IL-6受體的單克隆抗體(雅美羅)有效治療1例難治的MCTD-PAH、AOSD-PAH和2例其他治療無效的Castleman病相關(guān)PAH[27-28]。另外，還有一篇文獻(xiàn)報(bào)道，IL-1受體的單克隆抗體(阿那白滯素)對(duì)1例嚴(yán)重難治的AOSD-PAH患者快速起效，不僅原發(fā)病得以控制穩(wěn)定，而且PAH病情不斷改善至接近正常[29]，同時(shí)阿那白滯素治療PAH也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)(Clinical Trials NCT01479010)，這讓我們看到了靶向生物療法對(duì)于治療PAH的希望。

TNF-α拮抗劑雖然應(yīng)用于許多結(jié)締組織病的治療，但成功應(yīng)用于PAH的病例還未見報(bào)道。然而越來越多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)卻證實(shí)TNF-α拮抗劑不僅可以防止野百合堿誘導(dǎo)大鼠PAH的形成，而且可以治療PAH大鼠，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及部分逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)[30]。因此，TNF-α拮抗劑可能是治療CTD-PAH潛在的有效藥物。

針對(duì)其他細(xì)胞因子的靶向治療PAH的研究也正在進(jìn)行中，包括IL-8、IL-13以及正處于三期臨床試驗(yàn)的血小板衍生因子受體抑制劑伊馬替尼。隨著研究的不斷深入，這些有別于PAH三條經(jīng)典途徑的治療藥物可能會(huì)為PAH，特別是CTD-PAH的診治策略帶來新的曙光。

討論與展望

PAH發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，近年來很多研究不斷提示自身免疫與炎癥反應(yīng)參與PAH起始和形成過程。雖然具體機(jī)制不是很清楚，但是在PAH患者體內(nèi)不斷發(fā)現(xiàn)的免疫炎癥介質(zhì)及部分CTD-PAH患者在免疫抑制治療下出現(xiàn)臨床及預(yù)后的改善，都讓我們堅(jiān)信免疫炎癥反應(yīng)對(duì)于CTD-PAH的重要性。當(dāng)然，更深入的基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)還需要科研工作者去研究和探索，特別是針對(duì)靶向免疫炎癥治療的研究更有可能為CTD-PAH提供全新的治療策略。

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