楊宇帆，朱文青，程寬，陳慶興，徐燁

· 循證理論與實踐 · 論著 ·

華法林對中老年心房顫動患者缺血性卒中預(yù)防效果的Meta分析

楊宇帆，朱文青，程寬，陳慶興，徐燁

目的評價華法林對中老年心房顫動患者缺血性卒中的預(yù)防效果。方法通過計算機檢索2008年1月1日至2014年9月30日間Ovid、 EMbase 、Web of Science、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，收集華法林預(yù)防中老年心房顫動患者缺血性卒中的隨機對照試驗。基于納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價。采用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入6項隨機對照實驗，其中華法林組15959例，阿司匹林對照組14528例。Meta分析結(jié)果表明與華法林組相比，對照組出現(xiàn)缺血性腦卒中的風(fēng)險是其2.8倍（OR=2.80，95%CI：1.35～5.82）。結(jié)論當(dāng)前證據(jù)表明華法林可以降低房顫中老年患者患缺血性卒中的風(fēng)險。

華法林；阿司匹林；心房顫動；缺血性卒中；Meta分析

心房顫動（房顫）是中老年人常見的心律失常疾病之，在大于65歲人群中，男性群體的發(fā)病率為6.2%，女性為4.8%[1]。栓塞引起的缺血性卒中是房顫的重要并發(fā)癥。在預(yù)防栓塞形成方面，國內(nèi)外專家已達(dá)成共識，認(rèn)為華法林治療可起到積極作用。同時，最近一項Meta分析表明[1]，華法林與阿司匹林相比，其在抗凝和安全性方面并無顯著差異。然而，該項研究關(guān)注的結(jié)局為栓塞和出血事件，定義范圍較廣，缺血性腦卒中僅為栓塞事件中的一種，且未做亞組分析。因此，我們通過制定統(tǒng)一的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，收集華法林對老年非瓣膜性房顫患者缺血性卒中的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT），來進(jìn)一步明確華法林對中老年心房顫動患者缺血性卒中的預(yù)防效果。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象為中老年非瓣膜性心房顫動患者；心臟超聲排除風(fēng)濕性心臟??；房顫持續(xù)時間半年以上；肝腎功能正常；NYHA 心功能Ⅰ～Ⅲ級；能完成至少6 個月的臨床隨訪。

1.1.2 干預(yù)及對照措施所有患者在入院后均給予常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，實驗組使用華法林，對照組使用阿司匹林。隨訪時間為6個月及以上。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo)缺血性卒中發(fā)病率。

1.1.4 研究類型隨機對照試驗。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)排除沒有明確的評估治療房顫結(jié)局的指標(biāo)及由重復(fù)性數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索檢索年限主要為2008年1月1日～2014年9月30日。語言限制為中文和英文。檢索OVID、EMBASE、WEB OF SCIENCE、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“華法林”，“阿司匹林”，“心房顫動”，“缺血性卒中”；英文檢索詞“warfarin”，“aspirin ”,“atrial fibrillation”,“anticoagulant treatment”,“ischemic stroke”。

1.3 資料提取每項納入的研究將提取以下數(shù)據(jù)：第一作者姓名，出版年份，樣本大小，給藥方法，治療結(jié)局，基線人口統(tǒng)計信息。數(shù)據(jù)搜集由兩位評價員獨立進(jìn)行，不一致的地方則通過討論達(dá)成一致。

1.4 質(zhì)量評價按照Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具[3]對每篇文章的質(zhì)量進(jìn)行獨立評價：①序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對研究者和受試者施盲；④研究結(jié)果盲法評價；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源；共7個方面。對每條指標(biāo)均采用“低度偏倚”、“不清楚”、“高度偏倚”進(jìn)行判定。

1.5 統(tǒng)計分析采用stata12.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用比值比（odds ratio, OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）對二分類數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行報告。首先應(yīng)用Cochrane Q值及I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.1且I2≤50%認(rèn)為各研究具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析；若P＜0.10或I2＞50%認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。然后通過敏感性分析檢驗meta分析研究結(jié)果的穩(wěn)定性。最后，采用Harbord加權(quán)線性回歸法及改良Galbraith圖對發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)中英文文獻(xiàn)4831篇，通過閱讀題目、摘要或全文并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除4825篇不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入6項RTCs研究[2-7]，包括4篇中文和2篇英文，納入流程圖如圖1所示。

2.2 納入研究的一般特征納入6項RTCs，患者總數(shù)為30487例，華法林實驗組15959例，阿司匹林對照組14528例，文獻(xiàn)的具體信息見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價按Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對每篇文章進(jìn)行質(zhì)量評價的結(jié)果見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果接受華法林治療的房顫患者和對照組患者的缺血性卒中發(fā)病率差異 各研究間存在明顯的異質(zhì)性（P=0.033，I2=58.9%），選用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。與干預(yù)組比較，對照組發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險是華法林組的2.80倍（OR=2.80，95%CI：1.35～5.82，P＜0.001）（圖2）。

2.5 發(fā)表偏倚評價Harbord加權(quán)線性回歸表明，研究無明顯的發(fā)表偏倚（P=0.673）。對應(yīng)的改良Galbraith圖顯示，回歸線接近經(jīng)過原點，提示無明顯發(fā)表偏倚（圖3）。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

3 討論

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

3.1 主要發(fā)現(xiàn)

3.1.1 納入研究的特征及質(zhì)量本文共納入6篇文獻(xiàn)，在已納入的研究文獻(xiàn)中，按照 Cochrane風(fēng)險偏倚評估顯示文章研究方法基本相同，可信度較高。偏倚評估表明，納入研究的文獻(xiàn)沒有明顯的發(fā)表偏倚。也有研究表明，在異質(zhì)性較大的研究中，如沒有發(fā)表偏倚，剪補法有可能會低估陽性結(jié)果的真實性，其也可部分解釋本研究的納入文獻(xiàn)剪補后合并OR值降低的現(xiàn)象。

3.2 本研究對臨床的指導(dǎo)意義雖然有證實華法林可明顯降低腦卒中的發(fā)病率，然而在我國房顫患者的華法林使用率并不高，原因多為監(jiān)測凝血不便和擔(dān)憂出血危險，在使用華法林時，需要定期檢測INR值，且其穩(wěn)定劑量常受到到患者飲食、疾病狀態(tài)、共用藥物及基因因素的影響[8]，如在吳軍[4]與徐建然[5]均在研究中發(fā)現(xiàn)在華法林應(yīng)用中要嚴(yán)密監(jiān)測INR值，保持在較低的安全強度范圍，方可避免出血并發(fā)癥，達(dá)到預(yù)防老年房顫腦卒中的目的。另外，許多患者不能耐受，或不堅持服用，不了解華法林服用注意事項，缺乏定期檢測INR意識，使多數(shù)醫(yī)生存在顧慮[9]。本次研究進(jìn)一步證實華法林預(yù)防房顫患者腦血栓栓塞的療效和安全性，增加醫(yī)師應(yīng)用華法林的信心以及為日后如何正確合理使用提供依據(jù)。可以通過溝通讓患者充分了解其益處和注意事項，才能使其在臨床上發(fā)揮最大的功效，減少并發(fā)癥，減少腦栓塞的發(fā)生率，使更多患者受益。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量

圖2 華法林治療的房顫患者和對照組患者的缺血性腦卒中發(fā)病率差異

圖3 改良Galbraith圖

房顫是臨床中較為常見的心律失常，有增高腦卒中的風(fēng)險，該風(fēng)險可通過CHADS2評分進(jìn)行評估。即使華法林有可能會增加出血風(fēng)險，其仍被研究者在CHADS2評分超過2時推薦為預(yù)防性治療藥物。然而，在腦卒中事件尤其是缺血性腦卒中事件中，華法林能否在非瓣膜性老年房顫患者中起到預(yù)防作用，國內(nèi)外研究尚未有一致性定論。本研究表明，華法林在非瓣膜性老年房顫患者中具備干預(yù)缺血性腦卒中發(fā)生的作用。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向本研究表明，和對照組相比，華法林干預(yù)可以顯著降低房顫患者缺血性腦卒中發(fā)生的比值比。然而，這項研究基于有限的已經(jīng)公開的臨床研究成果，并非基于患者水平的個體數(shù)據(jù)且受納入文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，這一結(jié)論并非十分穩(wěn)健。同時，除了tomas的研究，終點事件發(fā)生的數(shù)量均為小數(shù)量，這很容易受到其他少量混雜偏倚的影響。因此，本文的論證強度總體不高。同時，納入研究的文獻(xiàn)缺少安全性方面的數(shù)據(jù)結(jié)果，華法林的安全性究竟如何仍需要更多高質(zhì)量的臨床研究文獻(xiàn)納入加以證實。

[1] 劉夢林,萬軍,王夢龍. 華法林對房顫患者抗凝治療效果及安全性的Meta分析[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2013(33):101-3.

[2] 林濤,黃桑,藍(lán)新平. 華法林對預(yù)防非瓣膜性心房顫動并發(fā)缺血性腦卒中的療效觀察[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2009(11):64-6.

[3] 唐鷹,郭俊芳. 華法林對非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中的防治及安全性[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2012(29):6307-8.

[4] 吳軍. 不同強度的華法林對老年房顫患者腎功能和缺血性腦卒中影響的研究[J]. 實用老年醫(yī)學(xué),2014,28(4):313-7.

[5] 徐建然,陳笑瑛,陸備軍. 華法林預(yù)防非瓣膜性心房顫動并發(fā)腦卒中的臨床研究[J]. 心腦血管病防治,2008(02):83-5.

[6] Forslund T. Risks for stroke and bleeding with warfarin or aspirin treatment in patients with atrial fibrillation at different CHADS VASc scores: experience from the Stockholm region[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2014,16(7):1678-81.

[7] Wakasugi M,Kazama JJ,Tokumoto A,et al. Association between warfarin use and incidence of ischemic stroke in Japanese hemodialysis patients with chronic sustained atrial fibrillation: a prospective cohort study[J]. Clin Exp Nephrol, 2014,18(4):662-9.

[8] 許強,尹彤. 基因多態(tài)性對華法林低強度抗凝治療穩(wěn)定劑量影響的前瞻性研究[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2013,5(2):127-9.

[9] 李曉婷. 華法林在非瓣膜病性心房顫動患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀[J]. 心血管病防治知識(學(xué)術(shù)版),2014(4):153-5.

Preventive effect of warfarin on ischemia stroke in middle-aged and elderly patients with atrial fibrillation: a Meta-analysis

YANG Yu-fan, ZHU Wen-qing, CHENG Kuan, CHEN Qing-xing, XU Ye. Department of Cardiology, Zhongshan Hospital of Fudan University, Shanghai 200032, China.

ObjectiveTo review the preventive effect of warfarin on ischemia stroke in middle-aged and elderly patients with atrial fibrillation (AF).MethodsThe Databases of Ovid, EMbase, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), VIP Database and WanFang Database were retrieved with computer from Jan. 1, 2008 to Sept. 30, 2014 for collecting the randomized controlled trials (RCT) about the risk of ischemic stroke in middle-aged and elderly patients with AF treated with warfarin and aspirin. All literature was screened based on inclusion and exclusion criteria, and the included RCT were reviewed by using Cochrane risk bias tool. A Meta analysis was conducted by applying Stata12.0 software.ResultThere were totally 6 RCT included involving 15959 cases in warfarin group and 14528 in aspirin control group. The results of Meta-analysis showed that the risk of ischemia stroke is higher (by 2.8 times) in aspirin control group than that in warfarin group (OR=2.80, 95%CI: 1.35-5.82).ConclusionThe current evidence shows that warfarin can reduce the risk of ischemia stroke in middle-aged and elderly patients with AF.

Warfarin; aspirin; Atrial fibrillation; Ischemia stroke; Meta-analysis

R541.75

A

1674-4055(2015)01-0020-03

2014-08-10）

（責(zé)任編輯：田國祥）

200032 上海,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科

朱文青,Email: zhu.wenqing@zs-hospital.sh.cn

10.3969/j.1674-4055.2015.01.06