鄭國(guó)平 王思本 李岱 嚴(yán)森祥 朱勝裕 熊中奎

適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

鄭國(guó)平 王思本 李岱 嚴(yán)森祥 朱勝裕 熊中奎

目的 評(píng)價(jià)適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效和不良反應(yīng)。方法 42例初治或復(fù)發(fā)的IIIB～I(xiàn)V期NSCLC患者，采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放療，范圍包括原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶。肺原發(fā)灶劑量40～60 Gy/20～30次，腦轉(zhuǎn)移灶先行全腦放療30Gy/10次（或40 Gy/20次），再縮野加量9Gy/3次（或20Gy/10次）；骨轉(zhuǎn)移灶放療30 Gy/10次或40 Gy/20次。自放療第1天起開(kāi)始服EGFR-TKI（?？颂婺?25mg，2次/d；或吉非替尼250 mg，1次/d；或厄洛替尼150mg，1次/d），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。放射治療結(jié)束1個(gè)月后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 42例患者有效率和疾病控制率分別為28.6%（12/42）、64.3%（27/42）；中位疾病進(jìn)展時(shí)間（MTTP）8.1個(gè)月，中位生存期（MST）15.5個(gè)月。1年和2年生存率分別為58.6%和12.3%。毒副反應(yīng)以I～Ⅱ級(jí)為主，III級(jí)不良反應(yīng)有皮膚的痤瘡樣皮疹及皮膚搔癢，粒細(xì)胞減少、腹瀉、食欲減退、貧血，無(wú)III級(jí)放射性肺炎及食管炎發(fā)生。結(jié)論 采用適形或調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌治療有較好的近期療效及生存，不良反應(yīng)輕微，多數(shù)患者能耐受治療。

非小細(xì)胞肺癌 適形調(diào)強(qiáng)放療 靶向治療 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑

肺癌的發(fā)病率及病死率均高居惡性腫瘤首位，盡管治療手段不斷提高，但目前非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者5年生存率仍不足15%[1]。近年來(lái)肺癌分子生物學(xué)研究取得突破性進(jìn)展，尤其以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）最為突出。在EGFR基因突變陽(yáng)性的患者中TKI治療有效率高達(dá)70%～80%，明顯延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及生活質(zhì)量[2]。近年來(lái)，一些基礎(chǔ)及臨床研究均證實(shí)EGFR-TKI與放射治療聯(lián)合具有增效作用，但對(duì)EGFR-TKI同步放療治療晚期NSCLC的療效及安全性尚缺乏系統(tǒng)研究。本文回顧性分析了近年采用EGFR-TKI聯(lián)合同步放療的42例初治或復(fù)發(fā)ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的臨床資料，以分析其安全性及近期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2011年1月至2014年6月在紹興第二醫(yī)院及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院診治的42例（其中紹興第二醫(yī)院26例，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院16例）具有完整隨訪資料的初治或復(fù)發(fā)ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)。轉(zhuǎn)移灶根據(jù)患者的癥狀、體征并經(jīng)CT、MR或PET-CT等檢查確診。男22例，女20例。年齡47～82歲（中位年齡67歲）。功能狀態(tài)評(píng)分（PS）0～1分30例，2分12例。鱗癌12例，腺癌25例，其他5例。ⅢB期5例，Ⅳ期患者轉(zhuǎn)移灶數(shù)目均＜5個(gè)。轉(zhuǎn)移灶主要為肺、腦或骨等；其中單發(fā)轉(zhuǎn)移10例，單器官多發(fā)轉(zhuǎn)移18例，2～5個(gè)器官轉(zhuǎn)移9例，原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均較局限，不影響放射野設(shè)計(jì)。

1.2 基因檢測(cè)及靶向藥物 42例患者中有22例經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)EGFR突變。22例基因突變患者中，3例ⅢB期及9例Ⅳ期患者將靶向聯(lián)合放療作為一線治療方案；另10例為手術(shù)、根治性放化療后轉(zhuǎn)移的患者，入組接受二線治療。其余的20例中，12例未行基因檢測(cè)，8例基因檢測(cè)陰性，均為二線治療。靶向藥物：自放療第1天起開(kāi)始服EGFR-TKI，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。用法：其中服用埃克替尼22例，吉非替尼12例，厄洛替尼8例（埃克替尼125mg，2次/d；或吉非替尼250mg，1次/d；或厄洛替尼150mg，1次/d）。以上3種靶向藥物的選擇主要受患者入組時(shí)間及經(jīng)濟(jì)條件等影響，而與病理類型及分期無(wú)直接相關(guān)。

1.3 放射治療 所有病灶采用三維適形放療（3D-CRT）或調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）。CT模擬定位，熱塑模型固定，西門子Primus H直線加速器，6 MV-X線照射。肺原發(fā)灶劑量40～60Gy/20～30次；腦轉(zhuǎn)移灶先行全腦放療30Gy/10次（或40Gy/20次），再縮野加量9Gy/3次（或20Gy/10次）；骨轉(zhuǎn)移灶放療30Gy/10次或40 Gy/20次。正常組織限制劑量：脊髓≤45Gy，肺V20≤28%，心臟V30≤40%，V40≤30%，腦干≤54Gy，視神經(jīng)、視交叉及垂體均≤54 Gy。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo) 按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。CR+PR為有效（RR），CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)NCI-CTC 3.0評(píng)價(jià)，分為I～Ⅳ級(jí)。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）定義為患者接受放療及靶向治療第1天起至疾病進(jìn)展的時(shí)間。總生存期（OS）定義為患者接受放療及靶向治療第l天起至死亡或末次隨訪的時(shí)間。放療期間每周血常規(guī)檢查，放射治療結(jié)束1個(gè)月后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。以后的隨訪內(nèi)容中，體格檢查、胸部X線檢查（平片或CT）、腹部超聲、實(shí)驗(yàn)室檢查每3個(gè)月1次；骨掃描、頭顱CT或MRI常規(guī)6個(gè)月1次；出現(xiàn)新的癥狀及原有癥狀加重時(shí)隨時(shí)復(fù)查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。中位生存時(shí)間及生存率分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評(píng)價(jià) 全組42例患者均可評(píng)價(jià)療效，CR 1例，PR 11例，SD 15例，PD 15例，RR為28.6%，DCR為64.3%。42例患者有效率和疾病控制率分別為28.6%（12/42）、64.3%（27/42）。

2.2 隨訪及生存情況 所有患者都得到隨訪，末次隨訪時(shí)間為2014年12月31日。截至末次隨訪，26例已死亡，14例帶瘤生存，2例無(wú)瘤生存。26例死亡患者中，24例死于腫瘤進(jìn)展，1例死于腦血管病變，1例死于心力衰竭。全組患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）8.1個(gè)月，中位生存期（MST）15.5個(gè)月。1年和2年生存率分別為58.6%和12.3%。42例晚期NSCLC生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 42例晚期NSCLC生存曲線

2.3 不良反應(yīng) 本組患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚改變、放射性食管炎、放射性肺炎、血白細(xì)胞減少、貧血、乏力及腹瀉等，以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主；Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)有皮膚的痤瘡樣皮疹及皮膚瘙癢，粒細(xì)胞減少、腹瀉、食欲減退、貧血，無(wú)Ⅲ級(jí)以上放射性肺炎及食管炎發(fā)生；未發(fā)生Ⅳ度不良反應(yīng)，見(jiàn)表1。

表1 RGFR-TKI同步個(gè)體化放射治療Ⅲ/Ⅳ期NSCLC的不良反應(yīng)（例）

3 討論

85%的肺癌為NSCLC，其中2/3在確診時(shí)已失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，38.1%為Ⅳ期患者[3]。不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是同步放、化療，但不良反應(yīng)明顯，5年生存率僅為13%～20%。近期有多個(gè)臨床研究探索放化療加靶向藥合聯(lián)合治療Ⅲ期NSCLC的臨床研究[4-5]，認(rèn)為靶向藥物和放、化療同步是安全的，并使部分患者獲益。對(duì)于Ⅳ期或經(jīng)一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC，治療目的是提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間，主要的治療方法是化療和靶向治療。

靶向藥物EGFR-TKI通過(guò)抑制酪氨酸激酶活性，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，已被廣泛應(yīng)用于NSCLC的二線及維持治療[6-7]，成為近期治療晚期NSCLC的重大突破。隨著臨床對(duì)NSCLC基因檢測(cè)率提高，目前進(jìn)一步確立了EGFR-TKI在晚期EGFR基因突變型NSCLC一線治療中的地位[8-9]。本組42例患者無(wú)論是初次或二線治療都積極給予基因檢測(cè)，但由于部分患者或家屬不接受或樣本不足等原因僅有30例接受過(guò)基因檢測(cè)。22例基因突變患者中，12例初治者將靶向同步放療作為一線治療方案，而其余的30例均是經(jīng)一線治療后未控或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。本研究結(jié)果顯示靶向藥物無(wú)論是一線或二線使用均能收到良好的效果；正在開(kāi)展基因突變者與基因陰性或未知者療效差異的分層研究。

放射治療是非手術(shù)治愈腫瘤的主要方法，在局部晚期肺癌的治療中占有重要地位。隨著放療設(shè)備及技術(shù)的進(jìn)步，放療靶區(qū)的精確性、適形度不斷改善，放射治療在Ⅳ期肺癌治療中的地位也在不斷提高[10]。研究結(jié)果顯示：不論是針對(duì)伴有寡轉(zhuǎn)移NSCLC原發(fā)灶的放療，還是對(duì)有限轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行積極局部治療都能夠改善晚期肺癌患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間[11-12]。本組患者雖然大部分為Ⅳ期患者，但在入組過(guò)程中排除了廣泛轉(zhuǎn)移的患者（轉(zhuǎn)移灶均＜5個(gè)），為放射治療的開(kāi)展提供了基礎(chǔ)。放射治療采用精確的適形或調(diào)強(qiáng)治療技術(shù)，提高靶區(qū)的精確性；同時(shí)予姑息放療劑量，保護(hù)正常組織，最終實(shí)現(xiàn)盡可能地減少放療引起的毒副反應(yīng)的目的。全組患者都完成計(jì)劃放療，與靶向藥物同步使用提高了原發(fā)灶的局部控制率，改善了由于腦、骨等轉(zhuǎn)移灶引起的臨床癥狀，無(wú)放療引起的Ⅲ級(jí)毒性，進(jìn)一步證實(shí)了靶向藥物聯(lián)合放射治療在治療晚期NSCLC中的安全性及療效。

吉非替尼和厄洛替尼兩者原理、療效相當(dāng)[13]。?？颂婺崾菂⒄占翘婺岷投蚵逄婺岬幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的EGFR-TKI，其核心結(jié)構(gòu)部分與前兩者相似，但具有更好的脂溶性，更易于穿過(guò)細(xì)胞膜或血腦屏障。臨床研究顯示，埃克替尼療效及安全性均優(yōu)于吉非替尼[14]。本研究中3種靶向藥物的選擇主要受患者入組時(shí)間及經(jīng)濟(jì)條件等影響，而與病理類型及分期無(wú)直接相關(guān)。由于樣本量較小，未對(duì)3種藥物的療效及不良反應(yīng)作分層分析。

IPASS研究顯示，對(duì)于EGFR基因突變的晚期（ⅢB/Ⅳ期）肺腺癌，吉非替尼一線治療的有效率為71.2%，中位PFS為9.5個(gè)月[15]。Wang等[16]研究EGFR-TKI聯(lián)合放療同步治療Ⅲ/Ⅳ期NSCLC（大部分病例未行基因檢測(cè)），結(jié)果顯示中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期分別為10.2個(gè)月和21.8個(gè)月。1、2、3年生存率分別為57%、45%、30%。本組有效率和疾病控制率分別為28.6%、64.3%；中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）8.1個(gè)月，中位生存期（MST）15.5個(gè)月。1年和2年生存率分別為58.6%和12.3%。與上述文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相比，本研究大多數(shù)為Ⅳ期患者，22例有基因突變，但仍取得較好的臨床療效。

本研究中，主要的不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，患者整體耐受性較好。Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)有皮膚的痤瘡樣皮疹及皮膚瘙癢，粒細(xì)胞減少、腹瀉、食欲減退、貧血。無(wú)Ⅲ級(jí)放射性肺炎及食管炎發(fā)生，說(shuō)明在適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的支持下，合理控制全肺劑量，EGFR-TKI聯(lián)合同步放療治療NSCLC是安全的，并未增加間質(zhì)性肺病的發(fā)生率。

總之，基礎(chǔ)研究證實(shí)EGFR-TKI具有明確的放射增敏作用。本研究及已有的臨床資料顯示，精確放療聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期NSCLC是安全的，且具有較好的臨床療效，能顯著改善患者生活質(zhì)量，提高腫瘤局部控制率及生存率，可能優(yōu)于單用EGFR-TKI方案，是治療晚期NSCLC的一種較好的姑息手段，值得在臨床進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究聯(lián)合方案的可行性。

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Three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT)or intensity-modulated radiotherapy(IMRT)combined with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）for patients with advanced non-small cell lung cancer

ZHENG Guoping,WANG Siben,LI Dai,et al.
Center of Lung Cancer,Shaoxing Second Municipal Hospital,Shaoxing 312000,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT)or intensity-modulated radiotherapy(IMRT)combined with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）for patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). Methods Forty two patients with initial or relapse IIIB-IV stage NSCLC received 3D-CRT or IMRT on primary and metastatic lesions.Radiation dose for thoracic primary lesions was 40～60 Gy/20～30 fractions;and whole brain radiotherapy(WBRT)was administered at a dose 30Gy/10 fractions(or 40 Gy/20 fractions)for brain metastasis,then boost to 9Gy/3 fractions(or 20Gy/10 fractions);the dose for bone metastasis was 30 Gy(10 fractions)or 40 Gy(20 fractions).From d1 of treatment,patients took EGFR-TKIs（Icotinib 125mg,bid;or gefitinib 250 mg,qd；or erlotinib150mg, qd）till tumor progression or unacceptable toxicities.After one month the efficacy and adverse reaction of the treatment were evaluated. Results In 42 cases,the response rate was 28.6%(12/42)and the disease control rate was 64.3%(27/42).Median time to tumor progression(MTTP)was 8.1m;median survival time (MST)was 15.5m.The 1-y and 2-y survival rates were 59.6%and 12.3%respectively.The main toxicities were I-II level,and the III level reactions included acne-like rashes and pruritis,granulocytopenia,diarrhea,loss of appetite,anemia;however radiation pneumonitis or esophagitis were not observed. Conclusion CRT or IMRT combined with EGFR-TKIs is safe and effective for patients with advanced or metastatic NSCLC.

NSCLC 3D-CRT Molecular target therapy EGFR-TKI

2015-02-02）

（本文編輯：田云鵬）

312000 紹興第二醫(yī)院肺部腫瘤診療中心（鄭國(guó)平、王思本、李岱、朱勝裕、熊中奎）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科（嚴(yán)森祥）