莊志祥

從JSMO2015看胰腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展

莊志祥

7月16－18日，2015年日本腫瘤內(nèi)科學(xué)會（JSMO）第十三屆年會在日本札幌召開，本次大會主題為“對抗致死的癌癥——科學(xué)、癌癥治療和社會間的合作”。JSMO成立于2002年，如今JSMO有逾9000位腫瘤及其他相關(guān)領(lǐng)域?qū)I(yè)會員，為打造成亞洲地區(qū)的國際性腫瘤盛會，JSMO自2012年后開始向本土以外的研究者開放。作為全球公認(rèn)的“癌癥之王”，胰腺癌的診治一直在探索中不斷前行。本屆JSMO中，專家們也對胰腺癌的治療進(jìn)展進(jìn)行了深入研討，本文總結(jié)其中亮點內(nèi)容與讀者分享。

從全球到日本看轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線化療的變遷（圖）

圖 不可切除胰腺癌的主要研究

大量研究報道，轉(zhuǎn)移性胰腺癌的中位生存期只有3～6個月，是眾多惡性腫瘤中生存期最短的癌腫。日本數(shù)據(jù)顯示，近50%的胰腺癌患者在確診時已屬晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)機(jī)會，只能以化療為主要治療手段。1997年北美伯里斯（Burris）等的研究證實吉西他濱（GEM）臨床獲益優(yōu)于5-氟尿嘧啶（5-FU），使GEM成為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療（JClinOncol1997,15: 2403）。但GEM單藥中位生存期只有6個月左右，反應(yīng)率也只有4.4%～17.3%，療效尚不能讓人滿意。

2010年，歐洲Prodige4-ACCORD11研究借鑒腸癌的非GEM方案FOLFIRINOX（奧沙利鉑+伊立替康+ LV+5-FU，簡稱FFX），在OS方面獲得優(yōu)效于GEM單藥的結(jié)果（11.1個月對6.8個月，P＜0.0001）（NEnglJMed2011, 364:1817）。但FFX方案仍存在很多問題，劑量的頻繁調(diào)整、3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率較高、對患者的體能狀態(tài)也有很高要求。因此，在日本的Ⅱ期研究中，對FOLFIRINOX方案進(jìn)行了改良，將伊立替康劑量減至150mg/m2，今年12月有望完成終期分析。

口服氟尿嘧啶類藥物是消化道腫瘤的基石，也在胰腺癌方面做了很多研究。2011年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上發(fā)表了日本和中國臺灣共同進(jìn)行的迄今亞洲人群最大規(guī)模晚期胰腺癌研究Ⅲ期GEST結(jié)果，口服氟尿嘧啶類藥物S-1成為首個獲得非劣于GEM的單藥（OS9.7個月對8.8個月，P＜0.001），且患者耐受性相比GEM更好，間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生率低?；诖?，S-1單藥成為繼GEM之后晚期胰腺癌患者的另一種治療選擇，被寫入《日本胰腺癌診療指南》。GEST試驗研究者還前瞻性進(jìn)行了預(yù)測因素模型研究，確定肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、C反應(yīng)蛋白（CRP）（≥1/＜1）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（≥5 000/＜5 000）、乳酸脫氫酶（LDH）（≥300/＜300）和膽紅素（≥1.5/＜1.5）等為預(yù)后因素，每個預(yù)后因素對應(yīng)不同分值，該研究中高危（≥4）、中危（≥1）和低危（＜1）3組的中位OS分別為5.6、10.7和14.5個月，該模型可鑒別接受S-1為基礎(chǔ)和（或）GEM為基礎(chǔ)的胰腺癌患者的預(yù)后因素和危險分層。

近幾年藥物傳遞系統(tǒng)的改進(jìn)如白蛋白結(jié)合納米技術(shù)、脂質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng)技術(shù)等應(yīng)用于臨床，給胰腺癌帶來了新的生機(jī)。2013年歐美進(jìn)行的隨機(jī)對照Ⅲ期研究MPACT試驗，GEM聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-P）獲得優(yōu)效于GEM單藥的結(jié)果（8.5個月對6.7個月，P＜0.001）。在日本也進(jìn)行了驗證性Ⅰ/Ⅱ期試驗，獲得了一致的結(jié)果。S-1單藥、FOLFIRINOX以及GEM聯(lián)合nab-P均在《日本胰腺癌診療指南》晚期一線治療的推薦中，為晚期胰腺癌提供了多種選擇，是目前日本乃至全球在研試驗中的熱門方案。

晚期胰腺癌二線治療的研究前景

大量研究表明，日本的胰腺癌試驗數(shù)據(jù)遠(yuǎn)好于歐美數(shù)據(jù)，這與日本良好的疾病管理有關(guān)。在日本，晚期胰腺癌的二線治療率達(dá)70%以上，對延長總生存有很大貢獻(xiàn)。有研究顯示，對于GEM一線治療失敗二線選用S-1為基礎(chǔ)的方案均有很好的反應(yīng)率，如S-1聯(lián)合奧沙利鉑（SOX方案）和S-1聯(lián)合伊立替康（IRIS方案），二線反應(yīng)率均能達(dá)到18.3%～20.9%。一項Ⅱ期研究顯示，與S-1單藥方案無進(jìn)展生存（PFS）期2.7個月相比，S-1聯(lián)合甲酰四氫葉酸（S-1/LV方案，SL方案）組的中位PFS期顯著延長至3.8個月[風(fēng)險比（HR）為0.56，P=0.003]。鑒于SL方案較好的結(jié)果，日韓正在進(jìn)行Ⅲ期GRAPE研究，計劃納入600例GEM治療復(fù)發(fā)的晚期胰腺癌患者，擬比較SL方案和S-1單藥的療效和安全性，主要研究終點為OS，預(yù)計明年3月完成。該研究有望為胰腺癌的二線治療決策帶來重要依據(jù)。

可切除胰腺癌術(shù)后輔助化療進(jìn)展及研究方向

可切除胰腺癌術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)80%是手術(shù)治療的巨大挑戰(zhàn)。大量研究表明，與單純手術(shù)相比，術(shù)后輔助化療可有效推遲腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者生存，因此無論是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南還是《日本胰腺癌診療指南》均推薦術(shù)后進(jìn)行輔助化療?；谠缙诘聡鳦ONKO-001試驗和2010年歐洲進(jìn)行的ESPAC3試驗結(jié)果，GEM成為歐美國家胰腺癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。2013年，Ⅲ期臨床試驗JASPAC01研究結(jié)果顯示，S-1組的2年OS率顯著高于GEM組（70%對53%，P＜0.0001），死亡風(fēng)險顯著降低46%（HR=0.54）；兩組無復(fù)發(fā)生存（RFS）期分別為23.2個月和11.2個月，復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低44%（HR=0.56，P＜0.0001）?；诖私Y(jié)果，同年《日本胰腺癌診療指南》將S-1推薦作為輔助化療方案（A級），如果不能耐受，則推薦GEM（B級）。

自GEST研究報道S-1聯(lián)合GEM（簡稱GS方案）的反應(yīng)率高達(dá)29%后，GS方案成為胰腺癌輔助治療或新輔助治療的熱門方案。此次JSMO年會上報道了日本胰腺癌輔助療法研究會（JSAP）和胰腺癌術(shù)前治療研究會（PREP）進(jìn)行的一系列GS輔助或新輔助治療可切除胰腺癌的臨床研究（表）。其中，Ⅱ期臨床研究JSAP03結(jié)果證實，可切除胰腺癌在術(shù)后接受GS輔助化療1年OS率為88.9%，2年OS率為72.1%，而隨訪近3年的中位OS仍未達(dá)到。基于JSAP03較好的研究結(jié)果，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究JSAP04，旨在評估GS方案對比GEM單藥的輔助化療療效。PREP02/ JSAP05研究則將對GS新輔助化療與術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療S-1輔助化療半年進(jìn)行比較，結(jié)果值得期待。

局部晚期胰腺癌治療新模式的探索

近幾年，誘導(dǎo)化療后同步放化療（CRT）被認(rèn)為是局部晚期患者很有前景的治療模式。

今年JSMO年會上報告的JCOG1106研究比較了CRT聯(lián)合誘導(dǎo)化療與單純CRT的療效及安全性。結(jié)果顯示，2種治療模式療效相當(dāng)，不過誘導(dǎo)化療組的耐受性良好，相比CRT在安全性上更具優(yōu)勢。另外一項局部晚期胰腺癌的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗JCOG1407也在進(jìn)行中，比較了FOLFIRINOX和GEM+nab-P的療效與安全性，為未來的Ⅲ期研究提供依據(jù)。展望未來，局部晚期胰腺癌研究方向?qū)⑹荊EM標(biāo)準(zhǔn)治療與FOLFIRINOX、GEM+nab-P以及CRT聯(lián)合誘導(dǎo)化療之間的方案角逐。

總結(jié)

作為惡性度最高的癌腫，近5年來，全球晚期胰腺癌中位總生存已從3～6個月提高到8.5～11.1個月，是質(zhì)的飛躍，不過日本晚期胰腺癌中位總生存達(dá)到了9.7～16.4個月，遠(yuǎn)高于全球平均水平，這與日本良好的疾病管理模式有很大關(guān)系。無論是一線治療還是二線治療還是輔助治療，選擇具有確鑿循證證據(jù)的有效方案和藥物，包括以S-1為基礎(chǔ)的方案、以GEM為基礎(chǔ)的方案、FOLFIRINOX等，選擇合適的人群，且嚴(yán)格做驗證性試驗，對歐美的結(jié)果跟隨但不照搬，調(diào)整劑量配伍修正為真正適合亞洲人種的方案，是為患者造福的選擇。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學(xué)論壇報》）

215004 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科