肖棟梅 黃華 周麗 忻霞菲

誤診為ANCA相關(guān)性血管炎的肺曲霉病1例

肖棟梅 黃華 周麗 忻霞菲

患者女，73歲。因“反復(fù)發(fā)熱伴咳嗽、咳痰4月余”于2013年11月8日入院。患者于2013年7月在家勞累及受涼后開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38℃，無(wú)畏寒、寒顫，無(wú)盜汗，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，痰液易咳出，量中等，偶有痰中帶少許血絲，無(wú)明顯咯血，夜間咳嗽劇烈，咳嗽較劇時(shí)伴胸悶、氣短，深呼吸及改變體位時(shí)無(wú)明顯胸痛，無(wú)流膿涕或血性鼻腔分泌物，無(wú)口腔潰瘍，無(wú)口干、眼干，無(wú)明顯泡沫尿，無(wú)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，無(wú)皮疹，無(wú)肢端麻木乏力，無(wú)四肢關(guān)節(jié)腫痛，無(wú)肌痛，無(wú)明顯體重下降，胃納可，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗炎治療仍有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、氣短、痰中帶血絲。2013年9月起先后入住當(dāng)?shù)貎杉裔t(yī)院呼吸科，多次查血白細(xì)胞（14.8～16.7）×109/L，血沉87～92mm/h，C反應(yīng)蛋白80～114mg/L，2次抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體核周型（P-ANCA）陽(yáng)性。尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心臟超聲檢查：無(wú)明顯異常；肺部CT檢查：兩肺感染性病變；支氣管鏡檢查：未找到結(jié)核及腫瘤；肺功能檢查：中度限制性通氣功能障礙。先后予頭孢噻肟針+左氧氟沙星針、哌拉西林他唑巴坦針+阿奇霉素針、亞胺培南西司他丁鈉針治療，體溫仍有反復(fù)，咳嗽、咳痰、胸悶、氣短未見(jiàn)明顯緩解，2013年11月7日出現(xiàn)右手指端僵硬感伴麻木乏力不適、雙下肢酸脹伴疼痛，伴體重明顯下降（近4個(gè)月下降5kg），無(wú)四肢襪套樣感覺(jué)，無(wú)明顯肢體活動(dòng)障礙，無(wú)口角歪斜，當(dāng)?shù)夭槟虺Ｒ?guī)：潛血+，紅細(xì)胞鏡檢6～8個(gè)/HP。于2013年11月8日入住我科。既往有高血壓病、2型糖尿病、腔隙性腦梗死病史，個(gè)人史、婚育史、家族史無(wú)殊。查體：體溫36.5℃，血壓106/60mmHg，呼吸18次/min，脈搏82次/min，皮膚黏膜無(wú)黃染，無(wú)皮疹、皮下出血，淺表淋巴結(jié)未及腫大，咽部無(wú)充血，雙側(cè)扁桃體不大，雙肺呼吸音粗糙，兩肺可及濕啰音，心率82次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；腹部無(wú)殊，雙側(cè)腓腸肌壓痛陽(yáng)性，四肢關(guān)節(jié)無(wú)腫痛，四肢肌力肌張力正常，四肢感覺(jué)對(duì)稱。入院后行肺部CT檢查，結(jié)果提示：兩肺感染性病變，縱隔多發(fā)中等大小淋巴結(jié)，兩側(cè)胸膜增厚粘連鈣化（見(jiàn)圖1）。心電圖、肌電圖、心臟彩超檢查無(wú)異常。體液檢查：血沉76mm/h，C反應(yīng)蛋白107mg/L，P-ANCA陽(yáng)性，尿常規(guī)：潛血+，紅細(xì)胞鏡檢7～9個(gè)/HP。血常規(guī)：白細(xì)胞17.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比74.7%，嗜酸性粒細(xì)胞正常；其余類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體、抗核抗體全套、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗心磷脂抗體、血?dú)夥治?、肝腎功能、血清鐵蛋白、免疫球蛋白+補(bǔ)體、肝炎+梅毒+人類免疫缺陷病毒、病毒全套、腫瘤全套、結(jié)核菌素試驗(yàn)、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陰性。根據(jù)患者肺（咳嗽、咳痰、胸悶、氣短）、腎臟（鏡下血尿）受累，同時(shí)伴有肌痛，反復(fù)多次P-ANCA陽(yáng)性，結(jié)合2012年Chapel Hill會(huì)議關(guān)于肉芽腫性多血管炎的定義[1]，診斷考慮：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV），予強(qiáng)的松片10mg（3次/d）+環(huán)磷酰胺針0.6g/月，體溫正常，右手指僵硬麻木、雙下肢肌痛消失，咳嗽、咳痰、胸悶、氣短好轉(zhuǎn)，復(fù)查血白細(xì)胞17.8× 109/L，C反應(yīng)蛋白17.3mg/L，血沉39mm/h，P-ANCA陽(yáng)性，肺部CT檢查提示病灶無(wú)明顯變化。第2次行環(huán)磷酰胺針治療時(shí)再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38～39℃，伴咳嗽、咳痰、胸悶、氣短，咳白色泡沫樣痰，無(wú)拉絲狀痰，復(fù)查肺部CT提示右肺下葉基底段磨玻璃樣及絮片狀密度增高影較前增多（見(jiàn)圖2）。多次痰培養(yǎng)找到煙曲霉，診斷考慮肺部真菌感染，予伏立康唑針0.2g靜脈滴注1次/12h，3d后體溫平，咳嗽、咳痰、胸悶、氣短好轉(zhuǎn)，復(fù)查痰培養(yǎng)陰性，血常規(guī)9.3×109/L，C反應(yīng)蛋白 1.8mg/L，血沉34mm/h，P-ANCA陰性，2周后改伏立康唑片0.2g 2次/d，強(qiáng)的松片5mg 3次/d口服出院。隨訪至今，患者體溫正常，未再發(fā)咳嗽、咳痰、胸悶、氣短、肌痛、指端麻木，伏立康唑、激素均已停用，復(fù)查胸部CT較前明顯好轉(zhuǎn)（見(jiàn)圖3）。

討論 AAV是一類病因不明的慢性自身免疫性系統(tǒng)性疾病,病理學(xué)特征為小血管(包括小動(dòng)、靜脈和毛細(xì)血管)的纖維素樣壞死性血管炎。AAV的共同特征為血清中可檢測(cè)到ANCA，肺和腎臟累及。根據(jù)2012年Chapel Hill會(huì)議[1]對(duì)血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)的定義，其包括肉芽腫性多血管炎（GPA，舊稱韋格納肉芽腫）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA，舊稱變應(yīng)性肉芽腫性血管炎）、顯微鏡下型多血管炎（MPA）、單器官AAV。AAV確切的病因?qū)W尚不清楚，可能涉及遺傳因素造成自身耐受缺陷，某些環(huán)境觸發(fā)因素異常激活淋巴細(xì)胞產(chǎn)生ANCA等方面。AAV的臨床表現(xiàn)多樣且少有特異性，在臨床工作中極易被漏診或誤診，以致延誤患者病情。

感染作為與可能病因相關(guān)性血管炎的常見(jiàn)病因，能夠誘導(dǎo)ANCA形成并模擬AAV引起繼發(fā)性血管炎，例如亞急性感染性心內(nèi)膜炎[2]，細(xì)小病毒B19感染相關(guān)關(guān)節(jié)炎[3]，慢性鏈球菌、葡萄球菌、乙肝病毒感染等可出現(xiàn)抗蛋白酶3抗體（PR3-ANCA）及抗髓過(guò)氧化物酶抗體（MPO-ANCA）同時(shí)陽(yáng)性。Flores等[4]發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌可引起ANCA陽(yáng)性。其中，金葡菌感染相關(guān)的AASV發(fā)病機(jī)制[5]可能涉及復(fù)雜的細(xì)胞和體液免疫、新穎的中性粒細(xì)胞形成胞外誘捕以及間接的分子模擬機(jī)制。Kain等[6]研究發(fā)現(xiàn)革蘭陰性細(xì)菌可通過(guò)FimH與ANCA新亞型LAMP-2抗體的分子模擬，介導(dǎo)AAV的發(fā)生和遷延。病原體某些抗原表位與宿主蛋白的結(jié)構(gòu)相同或相似，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生了免疫應(yīng)答，后者直接作用于結(jié)構(gòu)相似的自身組分，打破了免疫耐受[7]。目前真菌尤其是肺曲霉菌感染引起ANCA陽(yáng)性的報(bào)道少見(jiàn)，具體機(jī)制尚不清楚。Vahid等[8]報(bào)道1例GPA診斷明確的患者，病情控制穩(wěn)定出現(xiàn)新的肺部病變，間接免疫熒光法（IFA）檢測(cè)C-ANCA（細(xì)胞質(zhì)型）和P-ANCA（核周型）均陽(yáng)性，ELISA檢測(cè)PR3及MPO均陰性，最終肺活檢證實(shí)肺曲霉菌感染。因此，當(dāng)ANCA陽(yáng)性者懷疑AAV時(shí)，應(yīng)考慮到感染相關(guān)性血管炎的可能。

本例患者反復(fù)多次P-ANCA陽(yáng)性，有肺、腎臟受累，多種抗生素治療無(wú)效，血、痰培養(yǎng)均陰性，因患者高齡未進(jìn)行2次支氣管鏡檢查、腎臟活檢、胸腔鏡或開(kāi)胸活檢等創(chuàng)傷性檢查。初步診斷AAV，早期予強(qiáng)的松片聯(lián)合環(huán)磷酰胺針?lè)桨福颊唧w溫一度正常，肌痛、指端麻木消失，咳嗽、咳痰、胸悶、氣短好轉(zhuǎn)，復(fù)查C反應(yīng)蛋白、血沉均有下降，但肺部CT檢查提示病灶無(wú)明顯變化，考慮激素的應(yīng)用在一定程度上減輕了曲霉菌所致的氣道變態(tài)反應(yīng)，掩蓋了體溫的變化。在隨后激素減量及再次環(huán)磷酰胺針治療后患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸悶、氣急伴發(fā)熱癥狀重現(xiàn)，肺部CT檢查提示病變進(jìn)展，經(jīng)痰培養(yǎng)證實(shí)為煙曲霉感染，予伏立康唑治療后有效，復(fù)查ANCA轉(zhuǎn)陰，肺部CT檢查提示病變吸收。隨訪至今已減停激素，患者病情持續(xù)穩(wěn)定，進(jìn)一步證實(shí)了肺曲霉菌感染模擬AAV致ANCA假陽(yáng)性的肺曲霉菌感染相關(guān)血管炎的發(fā)生。假陽(yáng)性的ANCA抗原靶點(diǎn)多是非－PR3和非－MPO的，如組織蛋白酶G[9]、乳鐵蛋白、彈性溶菌酶和通透性殺菌蛋白，但大部分還不明確。故強(qiáng)調(diào)抗原特異性ELISA檢測(cè)[13]以保證IFA的準(zhǔn)確性，這一點(diǎn)對(duì)診斷很重要。遺憾的是，本例患者僅進(jìn)行IFA檢測(cè)，而未進(jìn)行抗原特異性ELISA檢測(cè)，對(duì)前期明確診斷造成了一定的困難。

綜上所述，對(duì)于ANCA陽(yáng)性合并肺部病變患者，應(yīng)聯(lián)合 IFA及抗原特異性ELISA檢測(cè)方法，排除ANCA假陽(yáng)性，不輕易診斷AAV及進(jìn)行免疫抑制治療，需密切隨訪，尤其是高危患者出現(xiàn)肺部病變進(jìn)展時(shí)，需警惕肺部真菌感染所致ANCA陽(yáng)性的感染相關(guān)性血管炎的可能。

圖1 首次肺部CT檢查（2013-11-10）

圖2 病情進(jìn)展肺部CT影像圖（2014-1-4）

圖3 病情好轉(zhuǎn)肺部CT影像圖（2014-2-24）

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2015-04-23）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

315010 寧波市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

忻霞菲，E-mail：xinxiafei0827@163.com