楊 敏， 郭明陽， 呼永河， 羅 勇， 張 俊， 贠明東， 袁維利， 晏 姣

(中國人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院，四川 成都610083)

熱痹是因熱毒流注關節(jié)，或內有蘊熱，復感風寒濕邪，與熱相搏而致的痹病，以關節(jié)疼痛、紅腫灼熱、屈伸不利、得冷稍舒為主要表現［1-2］?，F代醫(yī)學認為，熱痹大都和自身免疫密切相關，相當于類風濕關節(jié)炎(RA)、系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病的范疇，其治療藥物多具有較大副作用和較高成本，因此探尋高效、低毒、治療順應性高的中藥提取物一直是近年來痹證研究的難點和熱點。青蒿是傳統的清虛熱藥，研究表明，其提取物青蒿素及相關衍生物具有很強的免疫抑制活性，對痹證，尤其是實熱痹證顯示出強大的治療潛力。青蒿提取物是從傳統中藥黃花蒿中提取出的一類活性物質，其有效單體成分青蒿素是中國擁有自主知識產權的抗瘧新藥［3］，由于腦型瘧疾的發(fā)病機制與自身免疫有關，因此人們推測青蒿素除直接殺滅瘧原蟲外，還可能具有免疫調節(jié)作用［4］。通過大量的動物實驗及一些臨床研究證實，青蒿素及其衍生物具有很強的免疫抑制活性，對RA 等自身免疫性疾病也顯示出潛在的治療作用，有良好的開發(fā)前景，但目前還缺乏確切、科學的臨床依據。因此，本實驗擬對青蒿提取物治療熱痹證的療效進行初步探討。

1 病人和試驗設計

1.1 病例選擇 本試驗采取隨機對照試驗設計，試驗方案由成都軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會審議通過后實施，受試者均簽署知情同意書。病人來源為在我院中西醫(yī)結合風濕病門診或住院部就診的RA 患者。入選標準(1)急性期反應物，如血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C 反應蛋白(C reactive protein，CRP)至少一項呈高滴度陽性。(2)符合中醫(yī)熱痹標準，根據《中藥新藥治療類風濕關節(jié)炎指導原則》制定，其主癥為關節(jié)疼痛、腫脹，皮溫高、觸痛、活動受限，次癥為晨僵、發(fā)熱、體溫＞37.5 ℃、口渴或渴不欲飲、汗出、面赤、咽痛、大便秘結、小便黃、口瘡、煩悶，舌脈為舌質紅、苔黃、脈弦數或細數。具有主癥和次癥10 項中的4 項以上者，結合舌脈，可診斷為熱毒痹阻證。(3)住院病人。(4)男女不限。(5)年齡18～65 歲。(6)無嚴重心、肝、腎及血液系統等重要臟器疾病。(7)簽署知情同意書。排除標準(1)本研究開始前4周內曾參加過其它臨床試驗。(2)肝腎功能明顯異常(即指標高于正常值1 倍以上)，有嚴重心血管或血液系統疾病。(3)處于孕期、哺乳期或準備生育。(4)嚴重胃腸道疾病。(5)試驗藥物禁忌癥、過敏。(6)不能接受治療方案，或研究者認為不適合參加該試驗的其他任何原因。(7)不具備法律能力或法律能力受限制。

1.2 分組及治療 62 例病人隨機分為治療組(32 例)和對照組(30 例)。其中，對照組根據RA 診療規(guī)范，采用常規(guī)抗風濕治療;治療組加用青蒿水煎劑，采用青蒿30 g，水煎服，早晚各一次，治療觀察時間為8 周。

1.3 觀察指標 癥候積分評定參照《中藥新藥治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究指導原則》制定，其中關節(jié)疼痛、腫脹、觸痛、活動受限、發(fā)熱、晨僵按無、輕、中、重分級，分別記0、1、2、3 分;皮溫高、口渴、汗出、面赤、咽痛、大便秘結、小便黃、口瘡、煩悶按有無，分別記0 和1分;舌質紅，苔黃，脈數按有無，分別計0 和1 分。次要指標包括在治療前后檢測CRP、ESR、TNF-α、IL-1、IL-6與IL-8 的水平。

1.4 療效評判標準 總體療效判定參照《中藥新藥治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究指導原則》制定。(1)顯效 中醫(yī)臨床癥狀和體征明顯改善，積分減少≥70%。(2)有效中醫(yī)臨床癥狀和體征均有好轉，積分減少20% ～70%。(3)無效 中醫(yī)臨床癥狀和體征改善不明顯，積分減少＜20%。計算公式(尼莫地平法)為［(治療前積分-治療后積分) ÷治療前積分］ ×100%。

1.5 統計學方法 配對t 檢驗比較各時間點治療前后的差異，協方差分析比較治療后各時間點的組間差異，兩獨立樣本非參數檢驗比較兩組總體療效的差異，所有檢驗顯著性水平均為α=0.05。

2 結果

2.1 病人基本情況 62 例病人中，男28 人，女34 人，平均年齡(44.56 ±15.13)歲。其中，治療組32 例，男13人，女19 人，平均年齡(45.59 ±16.11)歲，平均病程(3.52 ±1.25)年;對照組30 例，男女各15 人，平均年齡(43.47 ±14.20)歲，平均病程(3.66 ±1.32)年。兩組年齡、性別、病程經統計學分析，差異無統計學意義(P ＞0.05)，表明具有可比性。

2.2 急性期炎癥指標變化 治療后第8 周，治療組各急性期炎癥指標，如ESR (t =5.512，P =0.000)、CRP (t =5.028，P=0.000)、TNF-α (t =10.926，P=0.000)、IL-1(t=7.756，P=0.001)、IL-6 (t=4.043，P =0.000)、IL-8(t =4.401，P=0.000)較治療前均有顯著改善;對照組除TNF-α 和IL-1 外，其余指標亦有不同程度的改善。但方差分析顯示結果，治療組各指標，如ESR (F=9.162，P=0.004)、CRP (F = 32.682，P = 0.000)、TNF-α (F =51.888，P =0.000)、IL-1 (F =18.433，P =0.000)、IL-6(F=9.881，P =0.003)、IL-8 (F=18.367，P=0.000)的改善程度均明顯優(yōu)于對照組，見表1。

表1 兩組急性期炎癥指標變化

2.3 兩組熱痹證總體療效比較 治療后第8 周，對照組有30.00% 的病人顯效，26.67% 有效，總有效率僅為56.67%;治療組65.63%顯效，21.87%有效，總有效率達87.50%。兩組總體療效比較，差異有統計學意義(H =-3.059，P =0.001)，即青蒿提取物治療熱痹證的作用明顯優(yōu)于對照組。

表2 兩組總體療效比較

3 討論

痹證是涵蓋RA 等自身免疫性疾病的一種古老的世界性病證，目前尚無徹底治愈的有效方法。RA 治療的目標主要在于臨床緩解，控制病理損害進一步發(fā)展［5-6］，相關藥物除傳統的非甾體類和抗風濕藥外，生物制劑越來越成為RA治療的主流。但是，用這些藥物治療的RA 病人幾乎都要承受較大的藥物副作用和較高的治療成本，而且僅有70%的病人能達到臨床緩解［6］。大量研究表明，一些中藥免疫調節(jié)劑具有高效、低毒和無依賴性等特點，已經在風濕病臨床上廣泛使用［7］。青蒿是傳統中藥，為菊科植物黃花蒿的地上部分，早在長沙馬王堆漢墓中就有其作為藥物的文字記載，該植物主要含有青蒿素、青蒿甲素、青蒿丙素、青蒿酸、青蒿內酯、黃酮、香豆素和揮發(fā)油等成分［3，8-9］。研究表明，青蒿的主要有效成分青蒿素有顯著的免疫調節(jié)作用，主要表現為(1)輕、中度抑制中性粒細胞、干擾其吞噬功能。(2)減少巨噬細胞和脾細胞分泌炎性細胞因子，尤其是TNF-α。(3)抑制或提高T 和B 淋巴細胞功能［11］。此外，青蒿提取物還可以劑量和時間依賴的方式抑制炎性細胞因子TNF-ɑ 和IL-6 的釋放，從而對膿毒癥小鼠起到抗炎效應［10］，并能下調小鼠的細胞和體液免疫反應，從而表現出對自身免疫疾病的治療潛力［11］。影象學和病理學資料顯示，青蒿提取物可通過減少抗Ⅱ型膠原抗體反應和炎癥細胞對大鼠關節(jié)的浸潤作用，從而顯著減輕大鼠足爪的腫脹［12］。綜上所述，中藥青蒿對風濕類疾病具有較好的治療潛力。

由于大多數風濕類疾病在活動期多表現為關節(jié)疼痛、腫脹，活動受限、低燒等不適，類似于中醫(yī)的熱痹證，故病人在此階段往往承受巨大的心理和經濟壓力。青蒿是傳統的清虛熱藥，但亦廣泛運用于清濕熱痰濁，如《重訂通俗傷寒論》所記載的蒿芩清膽湯［13-14］、 《圣濟總錄》所記載的蒿豉丹等。本實驗著眼于觀察青蒿對熱痹證的治療作用，對62 例患者進行了為期8 周的臨床觀察，發(fā)現青蒿治療組中的急性期炎癥標志物(如ESR、CRP、TNFa、IL-1、IL-6、IL-8)較治療前均有顯著改善(P ＜0.05)，改善程度亦顯著好于對照組(P ＜0.05)。在總體療效上，治療組關節(jié)疼痛、腫脹、觸痛、發(fā)熱、晨僵、皮溫高、口渴、汗出、面赤、咽痛、大便結、小便黃、口瘡、煩悶等熱痹征象顯著改善，總有效率高達87.50%，明顯好于對照組(P ＜0.05)。這些結果表明，青蒿不僅可清虛熱、止煩亂，還能用于實熱痹證的治療，對改善活動期RA 癥狀及提高療效具有重要的作用。

在治療過程中，兩組均出現貧血、白細胞輕度減少的病人各1 例，其癥狀輕微，在調整常規(guī)抗風濕藥甲氨喋呤用量后自行恢復，推測此2 例副反應發(fā)生的原因可能與甲氨喋呤有關，因為在將其用量從15 mg/周下調到10 mg/周后，2 例患者均恢復正常。

由于納入熱痹證患者的數量較少，故本實驗僅對青蒿提取物治療熱痹證的作用進行了初步探討。結果顯示，青蒿改善急性期反應物ESR、CRP，抑制致炎細胞因子TNFα、IL-1、IL-6、IL-8，與以往的研究結果一致［15-18］，為青蒿治療熱痹證提供了進一步的依據。盡管如此，尚需大樣本的隨機對照證據的支持。

［1］ 楊 杰. 熱痹辨治心得［J］. 江蘇中醫(yī)藥，2010，42(11):28-30.

［2］ 李詠梅，李 焱，侯 寧，等. 試論熱痹證［J］. 長春中醫(yī)藥大學學報，2002，18(3):7-8.

［3］ 趙天明，徐 溢，盛 靜，等. 青蒿中有效成分的提取分離技術研究進展［J］. 中成藥，2010，32(7):1195-1199.

［4］ 楊 敏，呼永河，郭明陽，等. 青蒿素對類風濕關節(jié)炎的治療作用［J］. 風濕病與關節(jié)炎，2013，2(8):66-69.

［5］ Yang M，Xiao C，Wu Q，et al. Anti-inflammatory effect of Sanshuibaihu decoction may be associated with nuclear factorkappa B and p38 MAPK alpha in collagen-induced arthritis in rat［J］. J Ethnopharmacol，2010，127 (2):264-273.

［6］ 楊 敏，呼永河，郭明陽，等. 類風濕關節(jié)炎的血管靶向性治療策略［J］. 風濕病與關節(jié)炎，2013，2(7):53-57.

［7］ 苑 偉，楊 慧，傅穎珺. 中藥對調節(jié)性T 細胞免疫調節(jié)功能的研究進展［J］. 中成藥，2014，36(5):1041-1044.

［8］ 孫 鵬，張小松，范 琦，等. 不同產地青蒿的FTIR 指紋圖譜分析［J］. 中成藥，2007，29(12):1721-1724.

［9］ 佘金明，董紅霞，梁逸曾，等. 青蒿揮發(fā)油成分的GC-MS 分析與化學計量學解析法［J］. 中成藥，2011，33(1):99-103.

［10］ Wang J，Zhou H，Zheng J，et al. The antimalarial artemisinin synergizes with antibiotics to protect against lethal live Escherichia coli challenge by decreasing proinflammatory cytokine release［J］. Antimicrob Agents Chemother，2006，50(7):2420-2427.

［11］ Shakir L，Hussain M，Javeed A，et al. Artemisinins and immune system［J］. Eur J Pharmacol，2011，668(1-2):6-14.

［12］ Hou L F，He S J，Wang J X，et al. SM934，a water-soluble derivative of arteminisin，exerts immunosuppressive functions in vitro and in vivo［J］. Int Immunopharmacol，2009，9(13-14):1509-1517.

［13］ 劉洪賓. 蒿芩清膽湯臨床應用體會［J］. 天津中醫(yī)藥，2010，27(6):481-482.

［14］ 宋云娟. 蒿芩清膽湯治療內科雜病臨證體會［J］. 中國中醫(yī)藥信息雜志，2008，15(5):87-88.

［15］ 韋 嵩，徐谷根. 青蒿琥酯治療類風濕關節(jié)炎臨床觀察［J］. 山西醫(yī)藥雜志，2008，37(5):457-458.

［16］ 崔淑范，翟佳佳. 西醫(yī)聯合青蒿素抑制壞死增生性淋巴結病發(fā)熱20 例臨床觀察［J］. 河北中醫(yī)，2009，31(1):80-81.

［17］ 吳 蘋，李啟杰，夏増亮，等. 小鼠腎炎模型的制備及雙氫青蒿素對其炎癥因子釋放的影響［J］. 華西醫(yī)學，2011，26(7):1028-1031.

［18］ 李 燕，周京國，于學軍，等. 中藥青蒿聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究［J］. 中國藥業(yè)，2011，20(3):3-4.