陳爭躍， 步世忠， 包蓓艷

(1. 寧波大學(xué)糖尿病研究中心 潤良糖尿病研究室，浙江 寧波315211;2. 寧波市泌尿腎病醫(yī)院，浙江 寧波315192)

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎臟疾病的重要原因［1］。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟2013 年最新數(shù)據(jù)顯示，目前全球糖尿病患者已達(dá)到3.66 億人，而中國大約有1.14 億患者，20 歲以上人群患病率已達(dá)9.7%，其中伴有慢性腎臟病變的約占25% ～60%。DN 的確切發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，致炎因子引起的多條炎癥信號(hào)通路激活起著重要作用，研究表明，Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(Janus activated kinase/signal transducer and activator of transcriptions，JAK/STAT)信號(hào)通路的活化可以引起腎組織的免疫性炎癥反應(yīng)［2-4］。據(jù)報(bào)道，單味中藥及其提取物(如黨參、芍藥等)及一些中藥復(fù)方制劑(如腎益膠囊等)可以通過調(diào)節(jié)腎組織JAK/STAT 信號(hào)通路而抑制炎癥因子的活化，從而改善腎損傷，延緩DN 的進(jìn)展。

1 JAK/STAT 信號(hào)通路概述

1.1 JAK/STAT 信號(hào)通路的生理特征 JAK-STAT 信號(hào)通路主要由三部分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAKs 和轉(zhuǎn)錄因子STATs［5］。受體主要包括激素類(如生長激素、催乳素)受體，淋巴細(xì)胞抗原特異性受體及某些細(xì)胞因子受體(如白細(xì)胞介素和干擾素)。細(xì)胞因子信號(hào)需要通過受體偶聯(lián)的酪氨酸蛋白激酶傳遞，該激酶即JAK家族，有4 個(gè)成員，即JAKl、JAK2、TYK2 及JAK3，前三者存在于各種細(xì)胞和組織中，而JAK3 僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)。JAK 包含7 個(gè)JAK 同源結(jié)構(gòu)域(JAK homology domain，JH)，其中JH1 為激酶區(qū)，JH6 和JH7 是受體結(jié)合區(qū)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腺病毒介導(dǎo)的腎臟細(xì)胞因子信號(hào)抑制物(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)2 表達(dá)上調(diào)，能夠顯著抑制鏈脲霉素誘導(dǎo)的JAK2 和STAT3/5 磷酸化增加，證實(shí)SOCS2 通過JAK/STAT 通路降低糖尿病大鼠的有關(guān)的腎損害［6］。STATs 是一類與靶基因調(diào)控區(qū)DNA 結(jié)合的胞質(zhì)蛋白，是JAKs 的下游物質(zhì)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有6 個(gè)成員，即STAT1 ～STAT6。STAT 蛋白在結(jié)構(gòu)上可分為N-端保守序列、SH (Src homology，SH)2、3 結(jié)構(gòu)域、DNA 結(jié)合域及C-端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。已有研究表明，STAT5 抑制劑可針對(duì)STAT5 多方面的活性，其活性受磷酸化的DNA 結(jié)合活性影響，獨(dú)立于上游激酶［7-9］。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，STAT5 的初始活化(磷酸化或核轉(zhuǎn))既不受去乙?；敢种苿└蓴_，也不與DNA 結(jié)合。相反，上述藥物通過阻止基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄的正確裝配，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制［10］。另有實(shí)驗(yàn)表明，SOCS1-衍生肽注射療法抑制糖尿病小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織STAT1/3的激活，并顯著降低早晚期斑塊大小及斑塊進(jìn)展［11］。因此，抑制SOCS 蛋白負(fù)性調(diào)節(jié)JAK/STAT 已成為有前途的靶向抗炎療法。

1.2 JAK/STAT 信號(hào)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 細(xì)胞因子與其特異性受體結(jié)合后，通過酪氨酸磷酸化作用而激活JAK 激酶及細(xì)胞因子受體本身。JAK 一旦被激活，將激活下游的信號(hào)分子，包括STAT 本身。激活的STATs 將形成二聚體并易位至細(xì)胞核，激活特定的基因表達(dá)。JAK/STAT 通路受不同的機(jī)制調(diào)控，包括酪氨酸磷酸酶、活化的STAT 蛋白抑制劑和細(xì)胞因子信號(hào)抑制物 (Suppressor of cytokine signaling，SOCS)［2］。SOCS 包括8 種細(xì)胞內(nèi)受體，即細(xì)胞因子誘導(dǎo)蛋白(CIS，SOCS1 ～SOCS7)，每種都包含一個(gè)N-端結(jié)構(gòu)域、一個(gè)中心SH2 結(jié)構(gòu)域和一個(gè)保守的C-末端SOCS 區(qū)域，其中SOCS1 和SOCS3 通過多種機(jī)制來控制JAK/STAT 信號(hào)的幅度和持續(xù)時(shí)間，包括直接抑制JAK 與STAT 的結(jié)合，以及靶向受體復(fù)合物和其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白酶體的降解［12-13］。

因此，JAK/STAT 信號(hào)通路被認(rèn)為是連結(jié)細(xì)胞表面受體和核轉(zhuǎn)錄，促使細(xì)胞生長的重要通路。除了細(xì)胞因子外，SOCS1 和SOCS3 參與的生物過程還能被許多病理刺激(如血管緊張素Ⅱ，趨化因子，胰島素等)誘導(dǎo)［14-15］。目前，已發(fā)現(xiàn)JAK/STAT 信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化參與多種疾病的發(fā)展，如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及糖尿病腎臟和血管并發(fā)癥等［16-17］。

2 JAK/STAT 信號(hào)通路與糖尿病腎病的關(guān)系

2.1 JAK/STAT 信號(hào)通路的激活 在DN 的高糖環(huán)境下，生長因子、細(xì)胞因子、血管緊張素Ⅱ、活性氧或其他上游信號(hào)被認(rèn)為是JAK/STAT 信號(hào)通路的主要活化信號(hào)。以往研究表明，與血管緊張素Ⅱ受體激活過程類似，高血糖通過多元醇通路，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生增加，刺激細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，包括JAK2［18］。

Marrero［19］等發(fā)現(xiàn)，高血糖通過活性氧介導(dǎo)的多元醇通路使血管緊張素Ⅱ生成增加，誘導(dǎo)JAK/STAT 通路，從而促使腎小球系膜細(xì)胞增殖。在血管平滑肌細(xì)胞中，JAK2/STAT3/SOCS3 通路可以被血管緊張素Ⅱ激活，導(dǎo)致JAK2和STAT 蛋白酪氨酸磷酸化并向細(xì)胞核易位，而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 能夠拮抗血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和血管平滑肌細(xì)胞增殖［20］。在小鼠的腎小球中，高糖同樣可以通過血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)JAK2 激酶和STAT 蛋白的磷酸化從而活化JAK/STAT 通路。因此，通過抑制JAK2 酪氨酸磷酸化，或通過JAK2 抑制劑，或封閉抗STAT1/STAT3 抗體，即可阻斷血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的JAK/STAT 通路激活。

2.2 JAK/STAT 信號(hào)通路的激活對(duì)DN 的影響 體外培養(yǎng)系膜細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，磷酸化JAK2 和其下游底物激活加強(qiáng)，能使活性氧產(chǎn)生增多，可能導(dǎo)致高血糖和糖尿?。?9，21］。史永紅［22］等通過檢測大鼠腎皮質(zhì)磷酸化STAT1、STAT3 和轉(zhuǎn)化生長因子-β (transforming growth factor-β，TGF-β)蛋白的表達(dá)，推測JAK/STAT 信號(hào)途徑可能參與糖尿病早期腎臟病變。Berthier［16］對(duì)早期腎病患者的腎小管間質(zhì)和腎小球組織cDNA 樣品進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)JAK/STAT 基因在這兩個(gè)區(qū)域中的表達(dá)均較高。另外，在無激動(dòng)劑刺激的情況下，腎小球系膜細(xì)胞JAK2 的表達(dá)增加，導(dǎo)致JAK/STAT 信號(hào)通路激活，STAT3 磷酸化增強(qiáng)。由此表明，JAK/STAT 信號(hào)通路可能參與DN 的發(fā)生發(fā)展。

糖尿病患者的高血糖水平通過各種途徑損害腎功能，包括JAK/STAT 途徑，同時(shí)其血漿內(nèi)皮素和細(xì)胞內(nèi)活性氧水平顯著升高［23］。此外，JAK/STAT 通路通過調(diào)節(jié)TGF-β、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、Ⅳ型膠原和纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)的生成，從而導(dǎo)致腎小球系膜增生和腎組織纖維化，最終發(fā)展成DN。Zhou［6］等發(fā)現(xiàn)，腎內(nèi)注射SOCS2 腺病毒可以降低鏈脲霉素誘導(dǎo)的腎臟病變，包括腎小球肥大、腎小球高濾過、異常炎癥和纖維化。SOCS2 基因轉(zhuǎn)染后，糖尿病腎臟中的促炎因子(如單核細(xì)胞趨化因子-1，腫瘤壞死因子-α 和白介素-6)表達(dá)水平增加，致纖維化因子(TGFβ，Ⅳ型膠原和FN)表達(dá)減少。此外，腺病毒介導(dǎo)的腎臟SOCS2 的表達(dá)上調(diào)可明顯抑制JAK2、STAT3、STAT5 磷酸化表達(dá)水平的增加［6］。因此，SOCS2 可以降低糖尿病大鼠的腎臟損傷。

3 中藥對(duì)JAK/STAT 信號(hào)通路的干預(yù)作用

3.1 單味中藥對(duì)JAK/STAT 信號(hào)通路的影響 目前，中醫(yī)藥對(duì)JAK/STAT 信號(hào)通路影響的研究較少，主要集中于單味中藥或中藥復(fù)方制劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，包括黨參、芍藥、藕節(jié)、黃芪及其有效成分等［24］。黨參主要來源為桔梗科植物黨參、素花黨參、川黨參等的干燥根，具有補(bǔ)中益氣，除煩渴之功效，常用于治療脾肺虛弱，氣短心悸，食少倦怠，內(nèi)熱消渴等癥狀。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黨參多糖是黨參的有效成分之一，并且黨參對(duì)DN 的治療具有良好的臨床效果。一項(xiàng)利用黨參治療db/db 小鼠模型的研究［21］發(fā)現(xiàn)，給藥12周后，采用基因芯片檢測db/db 小鼠腎臟組織中的基因表達(dá)，同時(shí)采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 法來確認(rèn)其差異性，并進(jìn)行JAK/STAT/SOCS 信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究，結(jié)果提示黨參可以降低db/db 小鼠的血糖和尿蛋白水平，治療組和正常對(duì)照組(氯沙坦鉀片)基因芯片實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。同時(shí)，黨參治療組JAK1、JAK2 和STAT3 的表達(dá)均增加，而STAT4 表達(dá)下降，JAK 的上調(diào)可以激活SOCS1、3、7，而后者又能夠負(fù)反饋調(diào)節(jié)JAK/STAT/SOCS 途徑的其他相關(guān)基因。由此可知，黨參能夠通過調(diào)節(jié)JAK/STAT/SOCS 信號(hào)通路，從而有利于治療DN。

白芍系毛莨科屬植物的干燥根，性微寒，具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等功效［25］，而白芍總苷是其有效提取物之一。蘇靜［26］等采用不同劑量(50、100、200 mg/kg/d)的白芍總苷干預(yù)STZ 誘導(dǎo)的DN 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)給藥8 周后，白芍總苷不僅呈劑量依賴性地降低DN 大鼠24 h 尿白蛋白排泄率，而且腎組織磷酸化JAK2 (phosphorylated-JAK2，p-JAK2)、p-STAT3、Ⅳ型膠原以及TGFβ1的表達(dá)均降低。由此證實(shí)，白芍總苷可改善糖尿病大鼠早期腎損害，其機(jī)制可能與其部分抑制腎組織JAK/STAT 信號(hào)通路的激活有關(guān)。

藕節(jié)系睡蓮科植物蓮的干燥根莖節(jié)部，主治止血、消瘀，用于尿血、崩漏等。王金晶［27］等發(fā)現(xiàn)，與正常組比較，DN 組大鼠腎臟腎小球肥大、系膜基質(zhì)增多、細(xì)胞凋亡明顯，尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白定量明顯升高，腎組織Bcl-2 表達(dá)下調(diào)，Bax、p-JAK2、p-STAT3 表達(dá)明顯上調(diào)。然后，用中、高劑量(3.0、6.0 g/kg/d)藕節(jié)治療DN 大鼠，12 周后與DN 組相比，藕節(jié)組腎臟病理改變減輕、細(xì)胞凋亡減少，24 h 尿蛋白定量明顯降低，同時(shí)腎組織Bcl-2表達(dá)上調(diào)，Bax、p-JAK2、p-STAT3 表達(dá)下調(diào)。該研究表明，藕節(jié)可能通過活化STAT3，從而上調(diào)Bcl-2 等下游靶基因的表達(dá)，繼而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及凋亡，最終延緩DN進(jìn)展。

上述幾種中藥能通過調(diào)節(jié)JAK/STAT 信號(hào)通路，抑制炎癥因子、減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)等多途徑來減緩DN 病理損害，而且由于單味中藥價(jià)格相對(duì)低廉，毒副反應(yīng)較少，更適合DN 的長期治療。然而，目前單味中藥在DN 的治療中往往僅扮演輔助藥物的角色，其自身的治療作用和機(jī)制并沒有得到充分重視，因而其應(yīng)用受到很大的限制［28-30］。

3.2 中藥復(fù)方對(duì)JAK/STAT 信號(hào)通路的影響 黃芪系豆科草本植物蒙古黃芪和膜莢黃芪的根，具有補(bǔ)氣固表、利水退腫、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老等功效［31］。動(dòng)物研究［32］發(fā)現(xiàn)，將黃芪總皂苷和丹參總酚酸按組分1 ∶1、1 ∶2、2 ∶1 的比例喂養(yǎng)糖尿病大鼠，結(jié)果3 種組分均具有降低大鼠腎組織JAK2、STAT1、STAT3 蛋白表達(dá)、降低血糖、延緩腎纖維化的作用，但與劑量比例變化關(guān)系不大。

另外，益腎膠囊也被證實(shí)有利于治療DN，其為純中藥制劑，由黃芪、當(dāng)歸、澤瀉、芡實(shí)、紅景天等制成。丁武杰［33］等建立DN 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，益腎膠囊治療組的24 h 尿蛋白定量、尿素氮、血清肌酐表達(dá)降低(P ＜0.05)，腎組織形態(tài)學(xué)改變較輕，磷酸化JAK2、STAT3、α 平滑肌肌動(dòng)蛋白、FN 表達(dá)降低(P ＜0.05)，可能是益腎膠囊通過抑制DN 大鼠腎組織JAK/STAT 信號(hào)通路的活化，抑制了α 平滑肌肌動(dòng)蛋白和FN 表達(dá)，從而延緩DN 的進(jìn)展。

3.3 中成藥對(duì)JAK/STAT 信號(hào)通路的影響 有實(shí)驗(yàn)報(bào)道［34］，采用腎康丸(由黃芪、金櫻子、水蛭、益母草等制成)干預(yù)治療糖尿病大鼠，結(jié)果與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)腎康丸組的尿素氮、血清肌酐、腎臟組織磷酸化STAT3 表達(dá)明顯降低，表明其對(duì)DN 大鼠具有腎臟保護(hù)作用。由此推測，其機(jī)制可能是降低腎小球系膜間質(zhì)中腫瘤壞死因子-α 表達(dá)，減少其誘導(dǎo)白介素-6 合成，后者與相應(yīng)受體結(jié)合，可激活JAK/STAT3 信號(hào)通路，導(dǎo)致STAT3 蛋白表達(dá)增加，磷酸化STAT3 表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)TGF-β 分泌，最終引起腎臟損害。

綜上所述，一方面高血糖、血流動(dòng)力學(xué)異常、氧化應(yīng)激以及炎癥因子等因素誘導(dǎo)JAK/STAT 信號(hào)通路激活;另一方面，活化的JAK/STAT 信號(hào)通路可以通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞活化、促進(jìn)炎癥介質(zhì)表達(dá)、增加促炎因子產(chǎn)生等途徑，導(dǎo)致糖尿病腎組織炎性損傷。中藥能夠調(diào)節(jié)JAK/STAT 信號(hào)通路，從而改善糖尿病腎組織的炎癥性損傷，主要包括抑制炎癥因子表達(dá)、降低磷酸化JAK2 和STAT3 表達(dá)、減少細(xì)胞凋亡及纖維化因子表達(dá)等。然而，由于中藥成分復(fù)雜，其調(diào)節(jié)JAK/STAT 信號(hào)通路的具體機(jī)制還不完全明確，加上質(zhì)量難以控制等缺點(diǎn)，限制了在臨床中的廣泛應(yīng)用。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展及對(duì)中藥作用機(jī)制的深入研究，人們將逐步加深對(duì)中藥在治療疾病方面的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用，相信在不久的將來，中藥會(huì)為人類健康做出更大貢獻(xiàn)。

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