李貫緋 李麗

吉林省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長春130021

基質(zhì)金屬蛋白酶-9與短暫性腦缺血發(fā)作近期預(yù)后的相關(guān)性

李貫緋 李麗

吉林省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長春130021

目的檢測短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者發(fā)病早期血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的水平，探討血清MMP-9水平與TIA近期預(yù)后的相關(guān)性。方法納入2012年12月～2013年12月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的TIA患者110例，分為3組，即TIA緩解組（A組）、反復發(fā)作但無腦梗死事件組（B組）、TIA起病后發(fā)展為腦梗死組（C組）。所有病例均在起病24 h內(nèi)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MMP-9含量。結(jié)果三組患者血清MMP-9含量均明顯高于對照組（P＜0.01），MMP-9水平由高至低依次為C組、B組和A組。C組與A組比較MMP-9水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），B組與A組比較、C組與B組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在置信度為0.01時，血清MMP-9含量與TIA近期預(yù)后存在相關(guān)性（P＜0.01）。結(jié)論早期血清MMP-9含量增高可能是TIA患者近期預(yù)后不佳，尤其是近期發(fā)生腦梗死的預(yù)測因素。

短暫性腦缺血發(fā)作；腦梗死；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；預(yù)后

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的發(fā)生與動脈粥樣硬化斑塊破裂有密切關(guān)系[1]。細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）是血管壁的主要成分，其降解貫穿于動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的整個過程[2]。臨床上細胞外基質(zhì)的過度降解使動脈粥樣硬化斑塊易于破裂而導致急性缺血性腦血管病?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是分解細胞外基質(zhì)的蛋白酶類中最重要的一種，與動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性具有相關(guān)性[3]。通過測定血清MMP-9水平可幫助尋找具有不穩(wěn)定斑塊的易損人群，但對于MMP-9與TIA近期預(yù)后關(guān)系的相關(guān)報道較少，基于此，我們通過檢測TIA患者發(fā)病早期血清MMP-9的水平，分析MMP-9與TIA病情演變的關(guān)系，評估TIA患者的近期預(yù)后。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年12月～2013年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科就診的TIA患者110例，其中男76例（69.1%），女34例（30.9%），平均年齡（59.8±2.53）歲。納入標準：TIA符合全國第四屆腦血管病學術(shù)會議修訂的診斷標準[4]；發(fā)病24 h內(nèi)入院；不伴有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染、嚴重的心、肝、腎疾病。

1.2 分組方法

觀察病程達1周時TIA的預(yù)后情況，按照預(yù)后情況分為3組，即TIA緩解組（A組，n=57），反復發(fā)作但無腦梗死事件組（B組，n=19），TIA起病后發(fā)展為腦梗死組（C組，n=34）。同期選取年齡、性別、體重指數(shù)相匹配的健康體檢者30例作為正常對照組。

1.3 檢測方法

所有病例在起病24 h內(nèi)，空腹抽取外周靜脈血3 mL，以3000 r/min離心15 min后，吸取血清，置于-80℃冰箱待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ABC-ELISA）測定MMP-9濃度（試劑購于上海西唐生物科技有限公司）。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件包進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料數(shù)據(jù)以表示，進行方差齊性檢驗和單因素方差分析（one way ANOVA），進一步采用SNK（student-newman-keuls）檢驗法進行組間兩兩比較，相關(guān)性分析采用Spearman法，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者MMP-9水平比較

A、B、C三組MMP-9結(jié)果分別為（590.20±135.43）ng/mL、（629.71±108.79）ng/mL、（676.97±103.74）ng/mL，對照組為（455.26±141.00）ng/mL。A、B、C三組患者血清MMP-9含量明顯高于對照組（P＜0.01）。進一步采用SNK兩兩比較發(fā)現(xiàn)：與A組比較，C組患者血清MMP-9含量明顯增加（q=4.481，P＜0.01），B組與A組比較、C組與B組比較差異無統(tǒng)計學意義（q=1.669，P＞0.05；q=1.846，P＞0.05）。由此可見，血清MMP-9含量在TIA患者增高，尤其是TIA近期進展為腦梗死組MMP-9水平增高明顯，見表1。

表1 各組人群血清MMP-9檢測結(jié)果比較

表1 各組人群血清MMP-9檢測結(jié)果比較

注：1）：與對照組比較，P＜0.01；2）：與A組比較，P＜0.01

組別nMMP-9對照組A組B組C組F值P值30 57 19 34 455.26±141.00 590.20±135.431）629.71±108.791）676.97±103.741）2）17.347 0.000

2.2 血清MMP-9含量與TIA患者近期預(yù)后的相關(guān)性分析

本組患者病程達1周時癥狀完全緩解57例（A組，51.8%），出現(xiàn)TIA復發(fā)19例（B組，17.3%），發(fā)生腦梗死34例（C組，30.9%）。Spearman相關(guān)分析表明：血清MMP-9含量與TIA患者近期預(yù)后呈正相關(guān)，血清中MMP-9含量越高，TIA復發(fā)及腦梗死的發(fā)生率越高（r=0.489，P＜0.01）。

3 討論

TIA患者復發(fā)卒中的風險很高，7 d內(nèi)腦卒中的發(fā)生率為4%～10%[5]，90 d內(nèi)為10%～20%[6]。如何識別短期內(nèi)具有卒中高風險的患者是決定治療的關(guān)鍵問題，因此，探索TIA演變?yōu)槟X梗死的分子生物學標志是目前臨床關(guān)注的焦點[7]。

TIA病因和病理學改變主要是動脈粥樣硬化，在此基礎(chǔ)上引起斑塊破裂、微栓子脫落、血流紊亂、血管痙攣等均可導致TIA[8-9]。MMP-9又稱明膠酶B，是MMPs家族的一員，對粥樣硬化斑塊處的血管重構(gòu)、斑塊的不穩(wěn)定性及其破裂誘發(fā)的血管疾病均起著很重要的作用。構(gòu)成動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的厚度直接影響斑塊的穩(wěn)定性，纖維帽越薄越易破裂。纖維帽主要由膠原纖維與平滑肌細胞構(gòu)成，MMP-9作為降解膠原的主要酶，在斑塊的穩(wěn)定性方面起重要作用[10]。既往研究發(fā)現(xiàn)腦梗死后24 h內(nèi)MMP-9水平與預(yù)后有一定關(guān)系，近期預(yù)后較好者，其發(fā)病24 h內(nèi)MMP-9水平較低，而近期預(yù)后較差者，其MMP-9水平較高。因此，發(fā)病24 h內(nèi)的MMP-9水平被認為有助于對腦梗死患者近期預(yù)后的評價[11]。

本研究結(jié)果顯示，三組TIA患者血清MMP-9含量均高于對照組，提示MMP-9是TIA病程早期的生物學指標，本結(jié)論與以往研究結(jié)果一致[12]。TIA發(fā)病早期MMP-9水平升高與多種因素有關(guān)。MMP-9是一種促炎蛋白酶，腦缺血后，局部炎癥反應(yīng)使缺血區(qū)局部MMP-9表達和活性增高，增高的MMP-9可導致血管和血腦屏障（BBB）的通透性增大，使局部MMP-9和炎癥產(chǎn)物進入外周循環(huán)系統(tǒng)。而與此同時，腦缺血所引起的全身炎癥反應(yīng)使周圍循環(huán)系統(tǒng)炎性細胞也合成和分泌MMP-9，從而使血清MMP-9水平上升。

本研究中C組（腦梗死組）與A組（緩解組）比較MMP-9水平差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.01），即TIA起病近期進展為腦梗死組血清MMP-9水平早期明顯上升，提示血清MMP-9水平增高對TIA患者病情進展有一定的預(yù)測意義。Spearman相關(guān)性分析進一步證實MMP-9與TIA病程進展具有統(tǒng)計學意義的相關(guān)性，TIA患者早期檢測MMP-9水平對于疾病的輔助診斷和預(yù)后判斷都有重要意義。病程早期TIA患者血清中MMP-9含量變化，可能成為TIA患者評估預(yù)后的重要、客觀、量化的指標。

本研究中B組與A組比較、C組與B組比較差異不存在統(tǒng)計學意義。我們推測出現(xiàn)這種陰性結(jié)果的原因之一可能是本實驗檢測的是血清中MMP-9水平，由于實驗條件所限，并未同時檢測斑塊內(nèi)MMP-9水平，血清中MMP-9檢測水平的敏感性可能低于斑塊內(nèi)檢測水平而影響實驗結(jié)果。另外，TIA反復發(fā)作除了與不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化有關(guān)，還與血流動力學改變、腦血管痙攣等因素有關(guān)。MMP-9作為一種炎性指標，反映動脈粥樣硬化的活躍狀態(tài)。因此，對于其他病因所致的TIA反復發(fā)作，MMP-9表達可能無明顯增高。本實驗中B組人群可能由于存在上述原因而出現(xiàn)陰性結(jié)果，這一結(jié)果還需要進一步的臨床試驗印證。

本研究存在下述幾點不足：①本研究為單中心研究，入組樣本均來自我國東北部，因此樣本代表性可能不足；②受技術(shù)條件限制，未進行TIA患者斑塊內(nèi)MMP-9檢測，可能對結(jié)果有所影響；③未對入選患者進行動態(tài)檢測MMP-9水平，不能全面評估MMP-9的變化與TIA近期預(yù)后的影響。因此，尚需進一步全面的實驗研究。

總之，對于考慮動脈粥樣硬化TIA的患者，MMP-9水平的測定為發(fā)現(xiàn)高危患者提供了線索，對預(yù)測TIA預(yù)后尤其是腦梗死發(fā)生的早期診斷具有較重要的應(yīng)用價值。

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Association between matrix metalloproteinase-9 and short-term prognosis of transient ischemic attack

LI GuanfeiLI Li
Department of Neurology，Jilin Provincial People's Hospital，Changchun130021，China

ObjectiveTo investigate the levels of matrix metalloproteinase-9（MMP-9）in TIA patients'serum,and analyzed the association between MMP-9 and the recent prognosis of TIA.MethodsThe 110 cases of patients with TIA were admitted to our hospital from December 2012 to December 2013.They were divided into group A(remission group),group B(recurrent people without cerebral infarction)and group C(cerebral infarction).The levels of MMP-9 were detected by ELISA at 24 hours of onset.ResultsThe levels of MMP-9 among the three groups were significantly higher than that in control group(P＜0.01).The level from high to low was group C,group B,group A.There was statistical difference of levels of MMP-9 between group A and group C(P＜0.01).However,there was no statistical significance neither between group A and group B,not between group B and group C(P＞0.05).When the confidence level of 0.01,correlation analysis showed that MMP-9 was associated with the short-term prognosis of TIA(P＜0.01).ConclusionElevated levels of MMP-9 are associated with short-term prognosis of TIA,which may predict the poor outcome of TIA.

Transient ischemic attack;Cerebral infarction;Matrix metalloproteinase-9；Prognosis

R743.31

A

1673-9701（2015）18-0001-03

2014-11-04）