崔 濤， 董麗華，鞠海兵

脛前黏液性水腫（pretibial myxedema,PM）是Graves病的甲狀腺外的特殊表現(xiàn)，臨床上較少見，與血清甲狀腺激素水平無(wú)關(guān)。發(fā)病病因和機(jī)制與GO 相類似。目前尚無(wú)公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法， 需要根據(jù)患者個(gè)體具體情況選擇治療方案。 就PM 的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)的靶向治療有望成為新的研究方向。由于其發(fā)病率低，目前相關(guān)臨床研究少，現(xiàn)將我科收治2 例典型脛前黏液性水腫患者情況報(bào)道如下。

1 病例資料

病例1：男性，51 歲，確診原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥2年，雙下肢頸前腫脹1 年。 2 年來(lái)患者規(guī)律服用甲巰咪唑治療，定期復(fù)查甲狀腺功能；1 年來(lái)FT3、FT4、TSH 正常。1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙脛前皮膚腫脹，并逐漸加重，因無(wú)明顯不適，未治療。 ?？撇轶w：雙眼球明顯突出，眼球活動(dòng)度可，伴輕度充血、水腫；甲狀腺I 度大，左右對(duì)稱，雙下肢脛前皮膚增厚、增粗，表面凹凸不平，呈暗紅色橘皮樣斑塊隆起，毛囊孔增大，質(zhì)地較硬，邊界清，壓之無(wú)凹陷，無(wú)觸痛和壓痛，皮溫正常（圖1）。

病例2：女性，45 歲，2 年前確診為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，1+年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢脛前皮膚斑片狀非凹陷性腫脹，無(wú)明顯不適，未進(jìn)一步診治。因半年前停服抗甲亢藥物（甲巰咪唑）后甲亢復(fù)查，在外院行131碘放射治療，甲狀腺毒性癥狀消失，但脛前腫脹較前更明顯，前來(lái)就診。 ?？撇轶w：雙眼球略突出，右眼突出較明顯，雙眼球活動(dòng)度可，無(wú)充血、水腫；甲狀腺未觸及；雙下肢脛前皮膚局部 不 規(guī) 則 凸 起， 呈 紅 色， 毛 囊 孔 增 大， 質(zhì) 地 中，邊界清，壓之無(wú)凹陷，無(wú)觸痛和壓痛，皮溫正常（圖2）。

兩例患者入院后檢查，甲狀腺功能正常，雙下肢軟組織彩超示：雙下肢脛前區(qū)皮膚回聲減低，探及條形液性暗區(qū)，考慮脛前區(qū)皮下水腫。 組織病理： 表皮角化過(guò)度，間有角化不全，顆粒層增厚，真皮膠原纖維間大量黏蛋白沉積（圖3～4）。 病理診斷：黏液性水腫。 臨床診斷：Graves病并脛前黏液性水腫。

圖1 病例1

圖2 病例2

在明確患者無(wú)任何激素使用禁忌證后， 給予甲強(qiáng)龍500 mg 隔一日靜脈滴注，連續(xù)3 次，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素軟膏局部外用。 1 w 后兩例脛前皮膚斑塊樣隆起質(zhì)地有所變軟，顏色變淡，范圍縮小。均分別在1、2 個(gè)月后再次回院接受激素沖擊治療，方法同第1 次，共完成了3 個(gè)療程的治療。 第1 例完成第2 個(gè)療程后，脛前區(qū)水腫較前明顯好轉(zhuǎn)，但第3個(gè)療程結(jié)束后，與第2 個(gè)療程無(wú)明顯改變。 第2 例完成3 個(gè)療程后，PM 進(jìn)行性好轉(zhuǎn)。 遠(yuǎn)期效果還在隨訪中。

2 討論

圖3 組織病理學(xué)檢查結(jié)果（HE染色，×40)

圖4 組織病理學(xué)檢查結(jié)果（HE染色，×200）

2.1 發(fā)病情況 脛前黏液性水腫 （pretibial myxedema,PM），又稱為甲狀腺相關(guān)皮膚病，是一種少見的局限性黏液水腫，見于約5%的Graves病患者，以及約15%的Graves眼?。℅O）患者[1-2]。文獻(xiàn)報(bào)道最小患病年齡為18歲，中年人患病率較高，女性與男性比率約4∶1[3]。PM與Graves眼病、甲狀腺杵狀指（趾）共同稱為Graves病的甲狀腺外三大特征性表現(xiàn)，一般發(fā)生于Graves病診斷之后，常與GO并存，在極少數(shù)病例中，PM也可作為Graves病的首發(fā)癥狀出現(xiàn)[4]。PM并不隨著甲狀腺功能異常的糾正而緩解，甚至甲亢治療后PM皮損反而加重。PM不是Graves病的專有表現(xiàn)，它可以與多種甲狀腺疾病同時(shí)發(fā)生或不伴有甲狀腺疾病[5]。

2.2 病因及發(fā)病機(jī)制PM病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,目前認(rèn)為在自身免疫背景下，由局部環(huán)境因素觸發(fā)。自身抗體占主導(dǎo)地位，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)細(xì)胞及體液免疫也參與其中。PM患者血中存在高滴度的促甲狀腺激素受體（TSH-R）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-IR）等自身抗體，而皮膚成纖維細(xì)胞可表達(dá)TSH-R 和IGF-IR。相應(yīng)的抗體和/或針對(duì)受體抗原特異性的T 淋巴細(xì)胞可促使局部皮膚的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分泌過(guò)量葡萄糖胺聚糖（主要是透明質(zhì)酸）[6]。在光鏡下可見大量的葡糖氨葡聚糖沉積在真皮網(wǎng)狀層，沉積區(qū)膠原纖維斷裂，周圍血管炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，形成周圍血管炎。由于透明質(zhì)酸有很強(qiáng)的吸水性，吸水后原分子膨脹1000倍左右，致使PM患者的真皮層顯著增厚，真皮淋巴水腫及肢體黏液水腫。另外，長(zhǎng)效甲狀腺刺激因子、熱休克蛋白、IL-1和TGF-β被認(rèn)為可能在PM的發(fā)病中起著某種作用，但具體機(jī)制尚不明確。

2.3臨床表現(xiàn)和診斷PM臨床特征為雙側(cè)脛前或足背對(duì)稱性非凹陷性皮膚增厚伴一個(gè)或多個(gè)皮膚硬結(jié)，皮膚顏色呈紫紅色或黃褐色，偶爾也可見于上肢、面部、肩部、頸部及創(chuàng)傷和瘢痕處，據(jù)形態(tài)主要分為：非凹陷性水腫、斑塊狀、結(jié)節(jié)狀及象皮腿樣。其中，非凹陷性水腫最常見，其次為斑塊狀和結(jié)節(jié)狀，象皮腿樣最少見[7]。國(guó)內(nèi)一般分為3型：（1）局限型：脛前和趾骨部發(fā)生大小不等的結(jié)節(jié)。（2）彌漫型：脛前和足部見彌漫堅(jiān)硬的非凹陷水腫斑塊。（3）象皮病型：彌漫堅(jiān)硬非凹陷性水腫斑塊，同時(shí)伴有結(jié)節(jié)。PM的病程為數(shù)月至數(shù)年，大多數(shù)患者病情處于發(fā)展和緩解的交替狀態(tài)，部分輕癥者可自行痊愈，而嚴(yán)重者治療非常困難[8]。而對(duì)該病為什么最常發(fā)生在脛前，目前推測(cè)可能與該部位容易受外傷、墜積性水腫、下肢靜脈瘀積等因素激活成纖維細(xì)胞有關(guān)[1]，一些免疫疾病，如結(jié)節(jié)性紅斑、皮膚血管炎等也是其誘發(fā)因素[4]。PM的診斷主要依據(jù)患者病史及典型的皮損特征。對(duì)于無(wú)自身免疫性甲狀腺疾病，而僅表現(xiàn)為局部皮膚病變者，可行皮膚活檢，如證實(shí)局部皮膚有葡糖氨葡聚糖沉積（黏蛋白染色陽(yáng)性，PAS 染色陰性），則PM診斷成立。

2.4 治療PM尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。除了堅(jiān)持伴發(fā)的甲狀腺疾病治療外，基礎(chǔ)治療還包括減重、戒煙。有學(xué)者認(rèn)為大部分患者不需治療，特別是輕癥患者(除非有美容方面要求)，有50%輕癥患者未經(jīng)治療數(shù)年后完全緩解[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道，PM可于131碘放射治療后發(fā)病或復(fù)發(fā)[10-11]，本文報(bào)道的第2 例同樣是在131碘治療后PM加重，因此，對(duì)中重度GO和(或)PM患者不推薦采用放射性131碘治療，以免促發(fā)或加重GO和PM。糖皮質(zhì)激素局部外用或皮損內(nèi)注射是目前最常用的方法，大部分患者能得到緩解。龍菊華等[11]分別報(bào)道了在皮損處多點(diǎn)注射糖皮質(zhì)激素可獲得良好療效。Senel 等[12]的研究顯示，PM結(jié)節(jié)性病變者經(jīng)局部注射糖皮質(zhì)激素治療3個(gè)月后完全緩解。對(duì)于病程短、病情輕的患者，局部使用糖皮質(zhì)激素效果更顯著，但長(zhǎng)期療效不確切。對(duì)于病程長(zhǎng)、頑固、病情嚴(yán)重的患者，此法療效欠佳，可選擇靜脈糖皮質(zhì)激素沖擊治療，并繼以逐漸減量的皮質(zhì)激素口服治療，特別對(duì)于合并GO的患者[2]。糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制T 細(xì)胞和B細(xì)胞的功能，破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，降低炎性反應(yīng)細(xì)胞在炎性反應(yīng)的局部浸潤(rùn)，減少炎性反應(yīng)介質(zhì)和葡糖氨葡聚糖的產(chǎn)生，其還通過(guò)降低體內(nèi)長(zhǎng)效甲狀腺刺激素、抗甲狀腺抗體及血清γ-球蛋白等發(fā)揮作用。目前糖皮質(zhì)激素全身應(yīng)用治療PM的相關(guān)臨床資料較少，本文報(bào)道的兩例PM病程較長(zhǎng)（均為1年左右），皮損重，且伴有GO，故治療上選擇靜脈糖皮質(zhì)激素沖擊療法，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素軟膏外用，3個(gè)療程后兩例患者PM明顯緩解，但由于患者均居住外地，遠(yuǎn)期效果還在隨訪中。

PM的其他治療方法包括局部皮下注射長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物（善得定）、使用免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）、局部輔助治療（如補(bǔ)骨脂素聯(lián)合A波紫外線暴露療法、物理治療等）、大量免疫球蛋白靜脈注射、血漿置換法、己酮可可堿等。盡管臨床上針對(duì)PM治療方法不少，但療效均不確切，尚未得到公認(rèn)[13-15]。有個(gè)別報(bào)道局部手術(shù)切除病變獲得很好短期療效，但也有文獻(xiàn)報(bào)道局部手術(shù)聯(lián)合善得定輔助治療后很快復(fù)發(fā)的病例。PM可見于手術(shù)瘢痕及皮膚移植處，創(chuàng)傷可能會(huì)加重皮膚病變，故不推薦手術(shù)治療。

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