崔 麗 (南京市紅十字醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210001)

超說明書用藥是指藥品的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法［1］。由于藥品說明書和醫(yī)療職業(yè)行為的局限等因素影響，臨床兒科超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在，且不可避免。研究結(jié)果顯示，兒科超說明書用藥在嬰幼兒和青少年中的發(fā)生率最高，90%以上的新生兒存在超說明書用藥［2-4］。近年來，因超說明書用藥導(dǎo)致14 歲以下兒童藥品不良反應(yīng)發(fā)生率達10%以上［5］。目前，對于兒科超說明書用藥，相關(guān)管理部門未出臺相關(guān)法律、法規(guī)，使醫(yī)師及患兒都承擔(dān)著巨大的風(fēng)險?，F(xiàn)回顧性調(diào)查南京市紅十字醫(yī)院(以下簡稱“我院”)2014 年兒科門診超說明書用藥情況，并對相關(guān)危險因素進行分析，為促進兒科合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

抽取我院2014 年(2014 年1 月1 日—2015 年1 月1 日)2 077 張兒科門診處方，納入患兒門診用藥醫(yī)囑。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)兒科便民門診處方;(2)0.9%氯化鈉注射液、5% /10%葡萄糖注射液及滅菌注射用水。采用Microsoft Excel 2007 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，包括患兒年齡、性別、臨床診斷、用藥情況(藥品名稱、藥品分類、劑量、給藥頻率、給藥途徑等)。

1.2 方法

(1)超說明書用藥判斷標(biāo)準(zhǔn):①國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的最新版藥品商品說明書;②我院自制制劑根據(jù)江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的說明書。根據(jù)藥品說明書，對每張?zhí)幏侥挲g、適應(yīng)證、給藥劑量、頻次、給藥途徑和禁忌證等6 個方面進行評價。對于“無兒童用藥安全性資料”或“未提及兒童用法、用量”的記錄，單列一類進行統(tǒng)計。具體標(biāo)準(zhǔn):①超適應(yīng)證:處方的診斷與藥品的適應(yīng)證不符。②超年齡:藥品說明書未提及可用于兒童，或年齡超出藥品說明書的限定。③超劑量:根據(jù)處方患兒的年齡、體質(zhì)量及體表面積計算用藥劑量，給藥劑量超過藥品說明書規(guī)定的±20%。④超途徑給藥:超出藥品說明書規(guī)定給藥途徑。⑤未提及兒童用藥信息:藥品說明書中“無兒童用藥安全性資料”或“未提及兒童用法、用量”，判斷為“未提及兒童用藥信息”類。每條醫(yī)囑的判斷結(jié)果均經(jīng)過2 位藥師(1 位副主任藥師)進行雙人復(fù)核。(2)年齡分段標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會指南》，分為:新生兒(≤27 d);嬰幼兒(28 d ～＜2 歲);兒童(2 ～＜12歲);青少年(12 ～＜18 歲)［6］。(3)藥品分類標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《新編藥物學(xué)》的藥品分類方法，對超說明書用藥涉及藥品進行分類統(tǒng)計并排序。國家基本藥物品種依據(jù)《國家基本藥物目錄(基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)配備使用部分)》(2012 版)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 我院兒科門診超說明書用藥情況

2.1.1 超說明書用藥發(fā)生率:2 077 張兒科門診處方含5 684 條用藥醫(yī)囑，處方平均用藥品種數(shù)為2.73 種。其中，超說明書用藥處方122 張，處方超說明書用藥發(fā)生率為5.87%;超說明書用藥醫(yī)囑136 條，醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率為2.39%;處方平均超說明書用藥品種數(shù)為1.11 種。

2.1.2 超說明書用藥類型:對超處方用藥的醫(yī)囑按超適應(yīng)證、年齡、劑量、給藥途徑及未提及兒童用藥信息和禁忌證用藥進行分類統(tǒng)計，計算各類型超說明書用藥的構(gòu)成比，見表1。

表1 我院兒科門診醫(yī)囑超說明書用藥的類型分布Tab 1 Distribution of off-label drug use types in pediatric outpatients of our hospital

2.1.3 不同年齡段患兒超說明書用藥發(fā)生率:我院兒科門診不同年齡段患兒處方及醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率見表2;我院兒科門診不同年齡段患兒醫(yī)囑超說明書用藥的類型分布見表3。

表2 我院兒科門診不同年齡段患兒處方及醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率Tab 2 Prescriptions of different ages of patients and incidence of off-label drug use medical orders in pediatric outpatients of our hospital

表3 我院兒科門診不同年齡段患兒醫(yī)囑超說明書用藥的類型分布Tab 3 Distribution of off-label drug use types with different age of pediatric outpatients in our hospital

2.1.4 超說明書用藥涉及藥物種類分布:超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)排序居前3 位的為抗微生物藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和維生素類藥物，見表4。

表4 我院兒科門診超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)排序居前10 位的藥物種類Tab 4 The top 10 drug categories in off-label drug use medical orders of pediatric outpatients in our hospital

2.2 我院兒科門診超說明書用藥的危險因素

我院門診患兒的年齡、性別與超說明書用藥風(fēng)險的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);國家基本藥物超說明書用藥的風(fēng)險可能比非國家基本藥物更高(P＜0.05)，見表5。

表5 我院兒科門診超說明書用藥的危險因素Tab 5 The risk factors of off-label drug use in pediatric outpatients of our hospital

3 討論

2014 年我院兒科門診處方超說明書用藥發(fā)生率為5.87%，醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率為2.39%，明顯低于國內(nèi)外兒科門診超說明書用藥整體發(fā)生率分別為11.1% ～58.25%和11% ～80%的報道［7-8］。其原因與我院兒科門診診療的病種受限、門診量和用藥品種相對較少有關(guān)。

由表1 可見，我院兒科門診超說明書用藥類型居前3 位的是超劑量(占42.65%)、超給藥頻次(占26.47%)和未提及兒童用藥信息(占16.18%)，與國內(nèi)外研究結(jié)果基本一致［8］。目前，我國兒童用藥缺乏用藥信息的情況較嚴(yán)重，數(shù)據(jù)顯示，供兒童使用的藥物只有60 種，僅占醫(yī)藥市場制劑品種的1.52%，僅2.27%的藥品注冊信息中明確標(biāo)注“小兒”或“兒童”，主要為消化系統(tǒng)用藥、呼吸系統(tǒng)用藥及解熱鎮(zhèn)痛藥［9］。如中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染消化學(xué)組制定的《小兒慢性胃炎、消化性潰瘍診斷治療推薦方案》推薦使用H2受體阻斷劑雷尼替丁抑制胃酸分泌，但我國雷尼替丁的說明書禁忌證中明確規(guī)定8 歲以下患兒禁用，原因未說明;而美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的雷尼替丁的說明書顯示，該藥無年齡限制，患兒的用量需要按體質(zhì)量折算。其原因在于藥物研發(fā)環(huán)節(jié)中缺乏兒童藥動學(xué)數(shù)據(jù)和劑量探索的研究，使大多數(shù)兒童藥物缺乏有效性與安全性數(shù)據(jù)。據(jù)統(tǒng)計，50% ～75%的兒童藥物未經(jīng)過Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗驗證［9-10］。同時，兒童生長發(fā)育的各個階段，脂肪組織比例變化、胃液pH 值、血-腦脊液屏障通透性改變、酶活性發(fā)育學(xué)差異及腎臟血流量、腎小球和腎小管功能不健全等直接影響了藥物在患兒體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。另外，兒童對藥物的藥理作用和治療效果的反應(yīng)很可能存在差異。因此，兒科臨床實踐中容易出現(xiàn)劑量不足或過量等超說明書用藥情況，增加了患兒的用藥風(fēng)險。

由表2 可見，我院兒科門診處方超說明書用藥發(fā)生率居前2 位的是青少年(12.35%)和兒童期(5.41%)，門診嬰幼兒超說明書用藥的發(fā)生率低，與國外研究兒科門診新生兒/嬰兒及青少年超說明書用藥發(fā)生率高于兒童的結(jié)果略有差異［11］。其原因可能與新生兒和嬰幼兒的樣本量偏少有關(guān)。

由表4 可見，超說明書用藥醫(yī)囑涉及藥物種類居前3 位的為抗微生物藥(占59.56%)、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(占16.91%)和維生素類藥物(占5.41%)。這一方面與我院呼吸道感染這一兒童常見病種的樣本量較大有關(guān);另一方面，我院抗感染藥的說明書中都明確標(biāo)有小兒用藥的用法、用量。但仍存在超說明書用藥現(xiàn)象，如靜脈滴注半衰期較短的青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥物時，未按照藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)原理，而是為方便患兒就診采用加大單次劑量1 日1 次給藥，這不僅難以保證療效，而且容易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。因此，管理部門仍需進一步規(guī)范醫(yī)師的臨床用藥行為，保證患兒的用藥安全。

由表5 可見，患兒的年齡、性別與超說明書用藥風(fēng)險的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，國家基本藥物超說明書用藥的風(fēng)險可能比非國家基本藥物更高。但是，臨床上國家基本藥物超說明書用藥的風(fēng)險可能更高。由于國家基本藥物在醫(yī)療機構(gòu)的覆蓋面廣、使用率高，雖然國家基本藥物的遴選考慮到了患病率、安全性、有效性和經(jīng)濟性等因素，但與世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物目錄相比，我國基本藥物目錄在兒童用藥規(guī)格、用藥年齡限制、兒童的藥物劑型等方面存在嚴(yán)重不足，且藥品說明書多內(nèi)容陳舊、更新緩慢，容易造成超說明書用藥［12］。

綜上所述，我院兒科門診存在超說明書用藥，一方面需規(guī)范臨床用藥行為，另一方面說明藥品說明書中兒童用藥信息缺乏，需促進和規(guī)范藥品研發(fā)兒童藥物臨床試驗，相應(yīng)相關(guān)管理部門應(yīng)盡快出臺相關(guān)法律、法規(guī)或指南，保障兒童用藥安全。尤其是新生兒生理機能發(fā)育尚不完全，超說明書用藥的監(jiān)管更加重要。由于我院新生兒和青少年處方在門診處方中所占比例較小，可能對研究結(jié)果造成一定的偏差，后續(xù)仍需加大樣本量進一步驗證。

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