陳 堅 ，黃 堃(1.上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 01600;.上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報研究所，上海 0033)

頭孢唑林為第1 代注射用頭孢菌素，對大多數(shù)敏感的革蘭陽性球菌與常見的革蘭陰性桿菌均有較強的抗菌作用。國家衛(wèi)生和計劃生育委員會推薦頭孢唑林作為Ⅰ類切口手術(shù)常用預(yù)防抗菌藥物，目前在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。2006 年文獻報道頭孢唑林的主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)，2013 年國家食品藥品監(jiān)督管理總局提醒關(guān)注頭孢唑林注射劑的嚴重不良反應(yīng)［1-2］。通過規(guī)范頭孢唑林的應(yīng)用，可明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生，了解頭孢唑林的臨床應(yīng)用情況，可為制定干預(yù)措施，促進合理用藥提供依據(jù)。因此，本調(diào)查對上海市119 家樣本醫(yī)院2011—2013 年頭孢唑林臨床應(yīng)用情況進行了統(tǒng)計分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于上海市119 家樣本醫(yī)院2011—2013 年上報上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報研究所的頭孢唑林銷售數(shù)據(jù)，包括規(guī)格、金額、數(shù)量等。119 家樣本醫(yī)院中，包含31 家三級醫(yī)院，75 家二級醫(yī)院，13 家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心。

1.2 方法

統(tǒng)計頭孢唑林的銷售金額，計算用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)、日均費用(defined daily cost，DDC)和復(fù)合年均增長率(compound annual growth rate，CAGR)等，并結(jié)合臨床應(yīng)用情況進行分析討論。限定日劑量(defined daily dose，DDD)是指某一種藥物用于其主要適應(yīng)證時，成人每日的平均維持治療劑量。頭孢唑林的DDD 值參考世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計方法合作中心提供的ATC Index 2012。DDDs =用藥量/DDD，DDDs 可反映藥物使用的動態(tài)變化，其值越大表示該藥的使用頻率越高。DDC =該藥的銷售金額/該藥的DDDs，體現(xiàn)該藥的平均日費用。CAGR =［(2013 年金額或DDDs/2011年金額或DDDs)1/2-1］×100%，CAGR 反映3 年間的平均增長率。

表1 2011—2013 年頭孢唑林占抗感染藥物和頭孢菌素類總銷售金額比例Tab 1 Proportion of consumption sum of cefazolin in total anti-infections and cephalosporins during 2011-2013

2 結(jié)果

2.1 2011—2013 年頭孢唑林占抗感染藥物總銷售金額比例

頭孢唑林在頭孢菌素類中約占0.13% ～0.14%，銷售金額呈現(xiàn)逐年下降的趨勢。CAGR 為-5.29%，3 年間呈負增長，見表1。

2.2 2011—2013 年頭孢唑林的DDDs 和DDC

2011—2013 年頭孢唑林的DDD 為3.0 g;DDDs 分別為20.96、25.72、21.94，合計68.62;DDC 分別為12.15、9.33、10.41 元;DDDs CAGR 為2.31%。

2.3 2011—2013 年葡萄球菌對頭孢唑林的耐藥率和敏感率

2011—2013 年葡萄球菌對頭孢唑林的耐藥率和敏感率見表2。

表2 2011—2013 年葡萄球菌對頭孢唑林的耐藥率和敏感率Tab 2 The drug resistance rate and susceptibility of staphylococcus to cefazolin during 2011-2013

2.4 2011—2013 年腸桿菌科細菌對頭孢唑林的耐藥率和敏感率

2011—2013 年腸桿菌科細菌對頭孢唑林的耐藥率和敏感率見表3。

表3 2011—2013 年腸桿菌科細菌對頭孢唑林的耐藥率和敏感率Tab 3 The drug resistance rate and susceptibility of enterobacteriaceae to cefazolin during 2011-2013

3 討論

3.1 抗感染藥物應(yīng)用增長趨勢與相關(guān)影響因素

2011—2013 年上海市119 家樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)(表1)顯示，抗感染藥物的金額CAGR 為2.74%，遠低于全部藥品的總金額CAGR 的10.63%。抗感染藥物金額占藥品總金額的比例各年度依次為18.64%、17.00%和16.07%，呈逐年下降的趨勢。由此可見，上海地區(qū)醫(yī)院抗感染藥物快速增長的趨勢得到了緩解，說明國家衛(wèi)生和計劃生育委員會開展的抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動初見成效。

3.2 頭孢菌素類應(yīng)用增長趨勢與相關(guān)影響因素

從頭孢菌素類的應(yīng)用分析可以看出，上海119 家醫(yī)院頭孢菌素類銷售金額占抗感染藥物總銷售金額的比例各年度依次為48.35%、45.45%和44.76%，呈逐年下降的趨勢。頭孢菌素類的銷售金額CAGR 為-1.15%，較本地區(qū)前幾年同類藥物的銷售金額CAGR 的28.26%［3］有明顯下降。由此可見，自國家衛(wèi)生和計劃生育委員會開展抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動以來，上海地區(qū)醫(yī)院頭孢菌素的用量增長得到有效控制，應(yīng)該繼續(xù)保持目前的控制強度。

3.3 頭孢唑林應(yīng)用增長趨勢與相關(guān)影響因素

2011—2013 年頭孢唑林的應(yīng)用分析(表1)顯示，上海119 家醫(yī)院頭孢唑林銷售金額占頭孢菌素類總銷售金額的比例各年度依次為0.14%、0.13%和0.13%，增長率基本持平。3 年間的用藥頻度呈兩頭降、中間升的凸型趨勢，各年度依次為20.96、25.72、21.94。3 年間的治療日均費用則呈兩頭升、中間降的凹型趨勢，各年度依次為12.15、9.33、10.41 元。頭孢唑林的DDDs 的CAGR 為2.31%，頭孢唑林用藥頻度的復(fù)合年均增長率略有增長是第1 代頭孢菌素應(yīng)用保持平穩(wěn)的重要因素。同時表明上海地區(qū)醫(yī)院在頭孢唑林的用藥選擇上較好地執(zhí)行了國家衛(wèi)生和計劃生育委員會《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》。

3.4 不同醫(yī)院級別的應(yīng)用差異

由于頭孢唑林既是國家基本藥物，主要作用于需氧革蘭陽性球菌;又是國家衛(wèi)生和計劃生育委員會推薦作為預(yù)防Ⅰ類手術(shù)后切口感染的常用第1 代注射用頭孢菌素，目前在所有的醫(yī)院均得到了廣泛的應(yīng)用，故在包含31 家三級醫(yī)院，75 家二級醫(yī)院，13 家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的119 家樣本醫(yī)院中的臨床應(yīng)用無顯著的差異。

3.5 上海地區(qū)細菌耐藥率與應(yīng)用的相關(guān)性分析

2011—2013 年上海市監(jiān)測的4 種葡萄球菌對頭孢唑林的耐藥率和敏感率(表2)顯示，甲氧西林耐藥金葡菌的耐藥率分別為87.7%、83.6%、80.6%呈逐年下降，敏感率分別為10.6%、13.8%、15.8%呈逐年上升;甲氧西林敏感金葡菌的耐藥率分別為2.2%、1.1%、0.9% 呈逐年下降，敏感率分別為97.3%、98.3%、98.1%呈兩頭降、中間升的凸型趨勢;甲氧西林敏感耐藥菌的耐藥率分別為3.9%、1.5%、1.0%呈逐年下降，敏感率分別為95.7%、98.3%、98.9%呈逐年上升;甲氧西林耐藥菌的耐藥率分別為38.7%、43.5%、40.8%呈兩頭降、中間升的凸型趨勢，敏感率分別為56.5%、52.4%、55.5%呈兩頭升、中間降的凹型趨勢。2011—2013 年上海市監(jiān)測的4 種腸桿菌科細菌對頭孢唑林的耐藥率和敏感率(表3)顯示，大腸埃希菌的耐藥率分別為73.7%、68.4%、68.7%呈逐年上升，敏感率分別為15.7%、18.1%、20.9% 也呈逐年上升;克雷伯菌的耐藥率分別為54.5%、53.1%、52.2% 呈逐年下降，敏感率分別為35.1%、36.8%、35.6%呈兩頭降、中間升的凸型趨勢;變形桿菌的耐藥率分別為67.4%、62.5%、66.1%呈兩頭升、中間降的凹型趨勢，敏感率分別為13.8%、17.2%、17.7%則呈逐年上升;腸桿菌的耐藥率分別為94.5%、93.8%、93.6%呈逐年下降，敏感率分別為2.8%、3.0%、4.0%則呈逐年上升。根據(jù)2011—2013 年上海市細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)［4-6］，甲氧西林敏感金葡菌的敏感率、克雷伯菌的敏感率和甲氧西林耐藥菌的耐藥率，與2011—2013 年頭孢唑林的DDDs 均呈兩頭降、中間升的凸型趨勢。而甲氧西林耐藥菌的敏感率和變形桿菌的耐藥率，與2011—2013 年頭孢唑林的治療日均費用均呈兩頭升、中間降的凹型趨勢。

3.6 圍術(shù)期和治療性應(yīng)用

在圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用方面，頭孢唑林主要在頸部外科(含甲狀腺)手術(shù)、經(jīng)口咽部黏膜切口的手術(shù)、乳腺手術(shù)、腹外疝手術(shù)、一般骨科手術(shù)等方面應(yīng)用。據(jù)文獻報道，頭孢唑林與頭孢呋辛在預(yù)防胃腸及痔瘡手術(shù)切口感染中的療效相當(dāng)［7］。五水頭孢唑林鈉預(yù)防婦科手術(shù)術(shù)后切口感染發(fā)生率僅為0.9%［8］。術(shù)前術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用頭孢唑林與術(shù)后立即使用，預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后切口感染、盆腔炎和子宮內(nèi)膜炎發(fā)生率與總感染率相同(P＞0.05)［9］。五水頭孢唑林鈉在應(yīng)用于普外腔鏡手術(shù)中，無一例感染發(fā)生，僅1 例患者出現(xiàn)遲發(fā)型超敏反應(yīng)［10］。五水頭孢唑林鈉預(yù)防手外傷術(shù)后感染的無感染率達91.67%［11］。五水頭孢唑林鈉在創(chuàng)傷和手外科預(yù)防用藥及治療感染的總有效率達97%，僅出現(xiàn)3 例慢性皮疹［12］。在治療性應(yīng)用方面，頭孢唑林鈉聯(lián)合微波治療急性化膿性中耳炎的總有效率達94.4%［13］。五水頭孢唑林鈉治療呼吸道急性細菌性感染的痊愈率和有效率分別為78%與98%，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為1.96%［14］。五水頭孢唑林鈉治療小兒支氣管肺炎的總有效率為85.71%［15］。五水頭孢唑林鈉治療老年女性糖尿病合并尿路感染，有效率為95.24%，細菌清除率為97.44%［16］。五水頭孢唑林鈉在外科術(shù)后用藥的總有效率達90.0%［17］。五水頭孢唑林鈉對開放性骨折患者炎性因子C-反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子水平均明顯降低，能有效預(yù)防術(shù)后感染［18］。

3.7 應(yīng)用中的主要問題

盡管上海地區(qū)醫(yī)院頭孢唑林用藥頻度復(fù)合年均增長率的上升有利于Ⅰ類切口手術(shù)常用預(yù)防抗菌藥物的規(guī)范推廣，但從2013 年國家藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫報告的349 例頭孢唑林注射劑嚴重病例來看，嚴重不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)排名前3 位的依次為全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及附件損害。有文獻報道，上呼吸道感染、結(jié)石性膽囊炎和膽囊炎患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)的概率較高［19］。存在的主要問題是單次用藥劑量過大和超適應(yīng)證用藥等。2013 年上海共收到頭孢唑林注射劑不良反應(yīng)病例報告65 例，在全國349 例不良反應(yīng)報告中約占18.62%。其中因用于Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用藥而產(chǎn)生的不良反應(yīng)病例報告僅5 例，僅在上海65 例ADR 報告中約占7.69%，其余60 例不良反應(yīng)報告均為治療性用藥而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因此建議臨床醫(yī)護人員關(guān)注頭孢唑林注射劑治療性用藥而產(chǎn)生的嚴重不良反應(yīng)和臨床合理用藥問題，嚴格按照藥品說明書使用，避免超適應(yīng)證用藥、避免單次用藥劑量過大等現(xiàn)象。同時加強對醫(yī)護人員臨床用藥和急救知識的培訓(xùn)，促進合理使用頭孢唑林，保障用藥安全。

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