呂雙叢 ，曹瑞麗(解放軍第264 醫(yī)院藥劑科，山西 太原 030001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)為慢性系統(tǒng)性自身免疫炎癥疾病，即自身免疫所引發(fā)的骨狀癥關(guān)節(jié)炎［1］，全球成人的發(fā)病率為0.5% ～1.0%?；颊咴缙诒憩F(xiàn)為關(guān)節(jié)紅腫熱痛、功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬和畸形，致殘率較高。骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)為慢性骨質(zhì)逐漸損失的退行性疾病，病因復(fù)雜，流行性強(qiáng)，是老年致殘的主要原因之一［1-4］。非甾體抗炎藥在臨床應(yīng)用廣泛，主要用于抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥主要分為COX-1 和COX-2，COX-1產(chǎn)生正常組織需要的前列腺素，而COX-2 快速誘導(dǎo)炎性部位。COX-1 受抑制會影響胃、十二指腸黏膜的防御功能，導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)［5-6］。塞來昔布是特異性的高選擇性的COX-2 抑制劑，用于鎮(zhèn)痛、抗炎的療效較好，尤其是對于RA、OA 的療效與傳統(tǒng)的NSAIDs 相當(dāng)，且能降低患者發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［7-11］。本研究對塞來昔布和布洛芬治療RA、OA 的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行對比，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2013—2014 年太原市解放軍第264 醫(yī)院(以下簡稱“我院”)風(fēng)濕科門診或住院患者且經(jīng)確診為RA 患者188 例和OA 患者160 例，均符合由美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。將188 例RA 患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為塞來昔布組(100 例)和布洛芬組(88 例);將160 例OA 患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為塞來昔布組(87 例)和布洛芬組(73 例)。患者在入選時的年齡、性別、體質(zhì)量、健康狀況及各項(xiàng)關(guān)節(jié)炎評估狀況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署了知情同意書。

1.2 方法

試驗(yàn)開始前，所有患者停止應(yīng)用其他非甾體抗炎藥，進(jìn)行為期一周的空白期。患者的總治療時間為4 周。

RA 組:塞來昔布組患者每日服用塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號:H20140106，H20140107)200 ～400 mg(一次性服用200 ～400 mg;或者分2 次服用，每次服用100 ～200 mg);布洛芬組患者于每日早、晚餐后各服用布洛芬緩釋膠囊(中美天津史克制藥有限公司，批準(zhǔn)文號:H10900089)300 mg。

OA 組:塞來昔布組患者每日服用塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號:H20140106，H20140107)200 mg，1 日1 次;塞來昔布組患者于每日早、晚餐后各服用布洛芬緩釋膠囊(中美天津史克制藥有限公司，批準(zhǔn)文號:H10900089)300 mg。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

觀察所有患者治療前、后的療效、臨床癥狀、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

Lequesne 指數(shù)評分標(biāo)準(zhǔn):(1)關(guān)節(jié)休息痛:正常為0 分;輕度、不影響工作為1 分;較重、不影響睡眠為2 分;重、影響睡眠為3 分。(2)關(guān)節(jié)運(yùn)動痛:正常為0 分;上下樓(坡)有疼痛、屈伸無影響為1分;上下樓(坡)、下蹲有疼痛為2分;行走時疼痛為3分。(3)壓痛:正常為0分;重壓時疼痛為1分;中度壓力疼痛為2 分;輕壓疼痛為3 分。(4)腫脹:正常為0 分;稍腫、膝眼清楚為1 分;軟組織腫脹、膝眼不太清楚為2 分;膝眼不清楚，浮髕試驗(yàn)(+)為3 分。(5)晨僵:正常為0 分;屈伸僵硬但很快恢復(fù)(＜10 min)為1 分;僵硬、短時可恢復(fù)(10 ～30 min)為2 分;僵硬、較長時間恢復(fù)(＞30 min)為3 分。(6)行走能力:沒有限制為0 分;步行超過1 km，但受限制為1 分;步行大約1 km 或15 min 為2 分;步行500 ～900 m 或8 ～15 min 為3 分;步行300 ～500 m 為4 分;步行100 ～300 m 為5 分;步行少于100 m 為6 分;使用單拐加1 分;使用雙拐加2 分。顯效:關(guān)節(jié)腫脹感明顯消失，功能改善，疼痛減弱，血沉下降≥70%以上。有效:關(guān)節(jié)腫脹感、疼痛感及關(guān)節(jié)的功能有一定的改善和進(jìn)步，血沉下降，達(dá)到50% ～70%之間。一般:關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)腫脹的癥狀有一定的減輕，但效果不明顯，在30% ～50%之間。無效:經(jīng)過一定的治療后，癥狀沒有好轉(zhuǎn)并且體征改善＜30%?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)+一般病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對本研究中數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示、采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 塞來昔布和布洛芬治療RA 患者的療效比較

治療4 周后，RA 組中，塞來昔布組患者的總有效率為94.00%，明顯高于布洛芬組的85.23%，2 組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 塞來昔布和布洛芬治療RA 患者的療效比較Tab 1 Comarison of efficacy of celecoxib and ibuprofen in treatment of RA

2.2 塞來昔布和布洛芬治療RA 患者前、后的Lequesne 指數(shù)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療4 周后，關(guān)節(jié)休息痛、壓痛、腫脹、握力、晨僵時間、血沉等指標(biāo)均較治療前有顯著改善，且塞來昔布組患者改善程度明顯優(yōu)于布洛芬組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 塞來昔布和布洛芬治療OA 患者的療效比較

治療4 周后，OA 組中，塞來昔布組患者的總有效率為91.95%，布洛芬組的總體有效率為69.86%，2 組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 塞來昔布和布洛芬治療OA 患者前、后的Lequesne 指數(shù)比較

治療4 周后，OA 患者關(guān)節(jié)運(yùn)動痛、行走能力均較治療前有顯著改善，且塞來昔布組患者的改善程度明顯優(yōu)于布洛芬組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表2 塞來昔布和布洛芬治療RA 前、后的Lequesne 指數(shù)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)Tab 2 Comparison of the Lequesne index before and after treatment of celecoxib and ibuprofen in RA patients and relevant lab indexes(±s)

表2 塞來昔布和布洛芬治療RA 前、后的Lequesne 指數(shù)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)Tab 2 Comparison of the Lequesne index before and after treatment of celecoxib and ibuprofen in RA patients and relevant lab indexes(±s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與布洛芬組比較，#P ＜0.05Note:vs. before treatment，* P ＜0.05;vs.ibuprofen group，#P ＜0.05

Lequesne 指數(shù)評分/分組別關(guān)節(jié)休息痛 壓痛 腫脹 晨僵 握力/N 血沉/(mm/h)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后塞來昔布組(n=100) 2.1±0.8 1.3±1.0* # 2.2±1.0 1.5±0.3* # 1.8±0.3 1.5±1.0* # 1.7±0.8 1.2±0.5* # 13.20±3.78 28.45±2.12* # 50.32±2.40 15.20±3.00*#布洛芬組(n=88) 2.4±0.7 1.7±0.3* 2.3±0.5 1.8±1.2* 1.9±0.9 1.7±0.5* 1.9±0.1 1.4±0.8* 16.22±3.43 21.65±3.12* 50.33±2.21 24.67±1.43*

表3 塞來昔布和布洛芬治療OA 患者的療效比較Tab 3 Comparison of celecoxib and ibuprofen in treatment of OA

2.5 塞來昔布組和布洛芬組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

塞來昔布組和布洛芬組患者的不良反應(yīng)均以胃腸道反應(yīng)和頭暈、頭痛最為常見，2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表4 塞來昔布和布洛芬治療OA 前、后的Lequesne指數(shù)比較(分，±s)Tab 4 Comparison of the Lequesne index before and after treatment of celecoxib and ibuprofen in OA patients and relevant lab indexes(scores，±s)

表4 塞來昔布和布洛芬治療OA 前、后的Lequesne指數(shù)比較(分，±s)Tab 4 Comparison of the Lequesne index before and after treatment of celecoxib and ibuprofen in OA patients and relevant lab indexes(scores，±s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與布洛芬組比較，#P ＜0.05Note:vs. before treatment，* P ＜0.05;vs.ibuprofen group，#P ＜0.05

行走能力 關(guān)節(jié)運(yùn)動痛組別治療前 治療后 治療前 治療后塞來昔布組(n=87) 3.2±1.0 1.3±1.8* # 2.5±0.7 1.5±0.8*#布洛芬組(n=73) 3.0±0.8 1.5±0.5* 2.4±1.2 1.7±0.5*

表5 塞來昔布組和布洛芬組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例，(%)］Tab 5 Comparison of adverse reactions in the celecoxib and ibuprofen［cases(%)］

3 討論

非甾體抗炎藥因療效明確、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛用于RA、OA 及各種輕、中度疼痛的治療，但其導(dǎo)致的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)限制了此類藥物在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人體存在COX-1 和COX-2 兩種酶。其中，COX-1 為原生酶，在生理狀態(tài)下，幾乎所有組織都能表達(dá)，其作用為合成生理活動所需的前列腺素，參與維持胃黏膜的完整性、介導(dǎo)正常血小板功能、調(diào)節(jié)血管張力等;COX-2 為誘生酶，生理?xiàng)l件下其表達(dá)量非常少，在炎癥部位至炎因子的誘導(dǎo)下，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等可表達(dá)COX-2，故非甾體抗炎藥的抗炎作用與COX-2 的抑制作用有關(guān)，其抑制作用越強(qiáng)，不良反應(yīng)也就越嚴(yán)重。目前，臨床常用的非甾體抗炎藥均為非選擇性的抑制COX-1 和COX-2，而塞來昔布作為新1 代的選擇性COX-2 抑制劑，具有靶向性強(qiáng)、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。本研究中，經(jīng)過4 周的治療后，布洛芬對RA 患者的治療總有效率為85.23%，塞來昔布治療的總有效率為94.00%，塞來昔布組療效明顯優(yōu)于布洛芬組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。塞來昔布組RA 患者關(guān)節(jié)休息痛、壓痛、腫脹、晨僵等均較治療前有所改善，且改善程度均明顯優(yōu)于布洛芬組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。布洛芬對OA 患者治療總有效率為69.86%，塞來昔布的治療總有效率為91.95%，塞來昔布組療效明顯優(yōu)于布洛芬組，且塞來昔布組患者行走能力、關(guān)節(jié)運(yùn)動痛等有一定的改善，且明顯優(yōu)于布洛芬組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。以上均表明，塞來昔布治療RA、OA 效果較好。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全美每年由非甾體抗炎藥誘導(dǎo)的上消化道并發(fā)癥致使10.7 萬人住院，16 500 人死亡，本研究中也可以看出，布洛芬組患者不良反應(yīng)明顯高于塞來昔布組，從安全性方面看，選擇塞來昔布明顯好于布洛芬。

綜上所述，塞來昔布在治療RA、OA 方面與傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥相比，具有明顯的優(yōu)越性，且不良反應(yīng)的發(fā)生也有所改善，這與多數(shù)研究結(jié)果一致［6，14］。塞來昔布治療RA、OA 較為安全、有效且服用方便，值得臨床推廣。

［1］ 方珍如.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者給予塞來昔布膠囊治療的療效分析［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11(16):186-187.

［2］ Boonen A，Severens JL.The burden of illness of rheumatoid arthritis［J］.Clin Rheumatol，2011，30(1):S3-8.

［3］ Ou Y，Tan C，An H，et al. Selective COX-2 inhibitor ameliorates osteoarthritis by repressing apoptosis of chondrocyte［J］. Med Sci Monit，2012，18(6):BR247-252.

［4］ Nivsarkar M. Improvement in circulating superoxide dismutase levels:role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis［J］. Biochem Biophys Res Commun，2000，270(3):714-716.

［5］ Hegazy R，Alashhab M，Amin M. Cardiorenal Effects of Newer NSAIDs (Celecoxib)versus Classic NSAIDs (Ibuprofen)in Patients with Arthritis［J］.J Toxicol，2011，2011:862153.

［6］ 孟敏，劉麗春，葛斌，等. 塞來昔布治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎療效和安全性的Meta 分析［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11(5):560-564.

［7］ Elizabeth Tindall.塞來昔布治療疼痛及炎癥臨床前期及臨床研究［J］.中國新藥雜志，2000，9(8):574-577.

［8］ Riendeau D，Percival MD，Brideau C，et al.Etoricoxib (MK-0663):preclinical profile and comparison with other agents that selectively inhibit cyclooxygenase-2［J］.J Pharmacol Exp Ther，2001，296(2):558-566.

［9］ Brune K，Hinz B. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors:similarities and differences［J］.Scand J Rheumatol，2004，33(1):1-6.

［10］ 吳卓娜，竇梅芝，孟志云.COX-2 選擇性抑制劑及其心血管安全性研究進(jìn)展［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，25(1):62-64.

［11］ 盧定強(qiáng)，沈東，凌岫泉.COX-2特異性抑制劑塞來昔布的合成研究進(jìn)展［J］.化工進(jìn)展，2014，33(6):1521-1525，1532.

［12］ Becker MC，Wang TH，Wisniewski L，et al. Rationale，design，and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION)，a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis［J］.Am Heart J，2009，157(4):606-612.

［13］ 王沐，王建.2013 年醫(yī)院骨科患者非甾體抗炎藥物用藥分析［J］.中國藥業(yè)，2014，23(20):75-76.

［14］ 胡萍.塞來昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效觀察［J］. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18(22):58-59.