董麗君　程江濤

[摘要] 肺動脈高壓是一種嚴重威脅人類健康的疾病。近年來，有關肺動脈高壓的相關治療取得了很大的進展。從相關的文獻報道可以看出，中醫(yī)藥對于肺循環(huán)有選擇性降壓作用，對血氣亦能產生有利影響。常用的一些藥物，如川芎嗪、丹參酮等，其顯效機制大致可分為：1.抗血栓形成；2.抗血管炎癥反應；3.血管保護作用；4.其他作用。中醫(yī)藥對肺動脈高壓的治療有較大的潛力和發(fā)展價值，但對其顯效機制的整體研究尚不夠明確。

[關鍵詞] 肺動脈高壓；中醫(yī)藥；治療

[中圖分類號] R543 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）34-0154-03

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是肺血管相關性惡性疾病，其發(fā)病原因有多種，但多與肺血管阻力進行性增加有關。目前我國尚無PH發(fā)病率的確切統(tǒng)計數據，據來自法國和蘇格蘭的注冊研究數據顯示，各種類型PH的總體患病率為（30～50）/100萬[1]。本病的發(fā)展機制尚不明確，研究表明肺小動脈血管的痙攣、內膜增生、重構或閉塞及小動脈數量減少在PH的發(fā)生、發(fā)展過程中起著非常重要的作用，各種類型的PH最終發(fā)展至右心衰竭，導致死亡。目前本病治療效果不佳，預后較差。現(xiàn)代醫(yī)學常用的治療方法有：1.基本治療，即針對基礎疾病和相關危險因素；2.傳統(tǒng)治療，既抗凝又同時改善右心功能不全，有針對肺血管原位血栓治療；3.肺動脈血管擴張劑的應用，臨床多用前列環(huán)素類藥物、內皮素受體拮抗劑及5-型磷酸二酯酶抑制劑[2]。由于常用藥物中非選擇降壓藥易導致全身血壓降低，從而引起心腦腎呈缺血狀態(tài)。最近研發(fā)的選擇性降壓藥物價格昂貴，臨床時間較短，因此選擇合適的中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學聯(lián)合治療顯得尤為必要。

1 中醫(yī)對肺動脈高壓的認識

PH的臨床癥狀為胸悶、氣短、呼吸困難，與祖國醫(yī)學“心衰病”、“喘證”、“肺脹”等相似，其主要臨床表現(xiàn)以右心衰竭為主。PH病位在肺，因源于氣虛，肺主一身之氣，司呼吸，各種原因所致氣虛都會影響肺的正常功能而使肺氣虛弱，肺氣虛損日久使氣無力肅降或腎氣虛損，不攝納肺吸入之清氣，氣浮于上，稍運動癥狀即可重；久病肺氣已虛，脾母失運，腎氣受損，氣不化水，水氣凌心，平臥則出現(xiàn)陽虛癥狀，如喘、心悸、尿少水腫等。氣血共同行于脈中，氣虛則血行無力，無力則血行不暢或凝結成瘀。血行被瘀血阻滯，臟器功能失調則津液代謝失常，凝聚而成痰飲。痰濁、水飲、瘀血停蓄體內相互影響而加重本病。綜上所述，PH的中醫(yī)癥候主要為氣虛血瘀、陽虛水停，故其治療大法在于溫陽益氣、活血利水等。

目前實驗和臨床中常用的中藥類藥物有川芎嗪、丹參酮ⅡA、參麥注射液、葛根素、疏血通注射液、燈盞花素、黃芪、復方薤白膠囊、雷公藤甲素、肺康方煎劑、葶藶小復方、蘇葶顆粒、血府逐瘀湯、防己和三七等。其顯效主要機制有：1.抗血栓形成；2.抗血管炎癥反應；3.血管保護作用；4.其他作用。本文旨在討論以上中藥能夠在一定程度上緩解PH的癥狀，改善其心肺功能的可能顯效機制。

2 中藥治療及相關機制

2.1 抗血栓形成作用

丹參、疏血通、黃芪、肺康方煎劑、葶藶小復方、蘇葶顆粒和血府逐瘀湯通過抗血栓形成進而達到治療PH的作用。丹參酮ⅡA是中藥丹參的主要提取物，能活血調經、祛瘀止痛、養(yǎng)心安神?，F(xiàn)代研究其有抗氧化、抗炎、減低血液粘稠度、抑制凝血促纖溶、抑制血小板聚集、延長血栓形成及促進血栓溶解作用[3-4]。丹參酮針對心血管疾病的治療效果顯著。有研究證實其能減少心肌耗氧量，改善心肌缺血癥狀，主要是通過降低左心室壁張力，減少心臟的體積[5]。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明丹參酮應用于PH的治療，是其能抑制內皮素的分泌異常，阻滯肺組織內皮生長因子的表達，減輕缺氧性肺血管的收縮，從而能有效降低肺動脈壓力[6-7]。另有研究從細胞凋亡角度，表明丹參酮ⅡA可能是通過保護線粒體達到抗氧的作用，抑制生長因子的表達，抑制血管平滑肌的遷移、增殖，使血管平滑肌的功能和狀態(tài)得到改善，改善肺動脈壓力[8-9]。水蛭味咸苦，其性平和，化瘀行血通經絡；地龍味咸性寒，可活血化瘀通絡，兩者相配活血化瘀通絡，故水蛭、地龍兩種中藥混合制成的疏血通注射液，現(xiàn)代醫(yī)學表明具有抗血栓抗凝、促進纖維蛋白原的加速自溶、進一步促進血液流動的作用，能顯著改善心血管病患的血漿BNP水平，改善心肌缺血及心臟功能[10-11]。高峰等[12]研究表明疏血通能夠促進一種高度特異的血管內皮細胞，作用于血管內皮，誘導內皮細胞增殖，對損傷的肺血管以及神經進行再生和修復，從而降低肺動脈壓力[12]。黃芪是具有益氣作用的中藥。其味甘性溫，有補氣固表、利尿、托毒排膿之功。黃芪提取物黃芪總皂苷，大劑量有強心苷樣作用，其中有效成分黃芪苷IV 具有明顯的正性肌力的作用，能改善心臟收縮及舒張功能，作為一種有效的強心劑，修復心肌藥物指日可待。實驗證實，黃芪能降低老年大鼠全血和血漿的比黏度，降低紅細胞壓積，具有顯著抗血栓作用，并且大鼠血流動力學的指標也得到降低[13-14]。降低心肌動作電位的幅度可以增加動作電位的時限，使心肌細胞的整流鉀的幅度降低，從而改善大鼠的心肌缺血，改善心功能，改善PH預后[15]。黃芪、山茱萸、丹參、葶藶子等中藥共同組方成肺康方煎劑，和由紫蘇子、葶藶子組方化裁的蘇葶顆粒，皆是不僅通過調節(jié)血液黏稠度，而且直接平衡內皮素、降鈣素這些基因與PH直接相關的肽的平衡，肺臟通氣功能得以改善，并降低肺動脈的壓力[16-17]。葶藶小復方主要成分為葶藶子、川芎和前胡。有研究表明葶藶小復方通過改善全身的血液黏稠度和血漿黏稠度，紅細胞比容也被明顯減低，從而改善全身的血流變指標[18]。血府逐瘀湯是中醫(yī)常用化學化瘀方，加入葶藶子、防己等藥物組方加味血府逐瘀湯，同樣改善血液黏稠度，從而影響肺動脈的壓力[19]。

2.2抗血管炎癥反應

文獻表明，PH形成的機制可能與血管炎癥反應有關，雷公藤、川芎研究表明通過此機制起到治療作用。雷公藤有效成分雷公藤甲素，有祛風消腫、通絡止痛之效?，F(xiàn)代研究其有抗炎和免疫抑制等多種作用。應用于PH的治療，能有效降低右心室心肌肥厚，改善右心心力衰竭[20-21]。藥效動力學表明雷公藤通過調節(jié)肺動脈高壓的各種病理機制顯效。通過抑制內皮細胞遷移和血管生成來影響肺血管重構；改善PH早期的炎癥浸潤，減少炎癥反應[22]。川芎嗪為川芎的有效提取物。川芎最早主要是應用于心血管相關疾病的治療。川芎辛香行散，溫通血脈，功能活血行氣，祛風止痛。眾所周知，川芎嗪能夠有效擴張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成[23]。針對于PH的治療，能有效改善其心功能，右心室收縮壓和血壓均下降，增加心輸出量，其機制可能為降低血液黏稠度和血紅蛋白的含量，改善紅細胞壓積，改善慢阻肺患者的血液高凝的狀態(tài)，從而增加右心輸出量，改善右心功能，但對于體循環(huán)的舒張壓和收縮壓作用不明顯[24-25]。研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪亦能改善支氣管的功能，降低炎癥細胞在肺內聚集、阻滯肺組織釋放氧自由基，保護細胞進而減少肺損傷。同時，還抑制缺氧性肺血管的收縮，增加心肌的收縮性，減低心肌的氧耗量，擴張全身血管，減低全身的血壓和肺動脈壓力[26]。endprint

2.3血管保護作用

葛根、燈盞花素通過血管保護作用產生效果。葛根性涼，味甘、辛，具有退熱生津透疹之功效，提取物為葛根素?，F(xiàn)代醫(yī)學認為葛根能起到擴張血管的功效，尤其是擴張冠狀動脈和腦血管，促進血液循環(huán)，降低心肌耗氧量、改善心肌收縮功能[27]。經實驗證實，葛根素能夠改善大鼠的心臟舒縮功能，降低心律失常的再發(fā)率，亦能減輕心肌超微結構的損害，修復心臟因缺血引起的損傷[28-29]。徐氏研究發(fā)現(xiàn)，對于用腎上腺素誘發(fā)的大鼠心肌缺血，葛根素可有效改善心電圖所示的ST段異常升高，再一次證實葛根素能有效改善心肌缺血[30]，故能恢復PH的心肺功能。燈盞花素是燈盞花提取物，其性寒，味微苦，有活血化瘀、通經活絡、消炎止痛等功效，常被用于臨床上各種阻塞不通之癥。燈盞花素能夠有效改善心肌功能，經相關實驗研究表明，主要是通過拮抗心肌缺血再灌注所造成的損傷達到作用的[31]。另有藥代動力學的研究表明，燈盞花素是通過阻止肺動脈血管平滑肌細胞的增殖，減少膠原生成和沉積，從而有效降低了平均肺動脈壓力[32]。研究亦表明燈盞花素能誘導內皮細胞增殖，從而對由于各種原因誘發(fā)的損傷的肺血管以及神經進行修復和再生[33]。

2.4其他作用

PH的治療成方有參麥注射液和復方薤白膠囊。參麥注射液是生脈散的衍生方，由人參與麥冬兩味中藥組成。人參大補元氣、固脫寧神；麥冬養(yǎng)陰生津、清心除煩，組方而呈益氣固脫、養(yǎng)陰生津之功效，對心血管疾病有良好的治療效果。藥效學研究顯示參脈注射液能改善心力衰竭，能有效降低心臟壓力負荷，降低心肌耗氧量，降低血漿ANP、BNP，有效改善PH的心肌缺血狀態(tài)[34]。其主要成分人參皂苷可有效恢復心肌的收縮，研究發(fā)現(xiàn)其抑制了前列腺素的分泌及血栓素的生成[35]。復方薤白膠囊是瓜蔞薤白半夏湯化裁，全方寓通于清、寓開于泄，能改善肺氣功能，是目前治療PH的組方藥物。復方薤白膠囊抑制炎癥反應被認為是PH形成過程中的重要環(huán)節(jié)，其標志性的改變是白細胞和血管內皮細胞黏附以及白細胞的遷移和浸潤，而黏附因子的表達失調又是這些變化的關鍵因素。復方薤白膠囊即被認為是通過調節(jié)此機制從而達到控制或降低肺動脈壓力的作用[36]。

單味中藥防己，提取其有效成分應用于PH大鼠模型，可明顯降低肺動脈的壓力和一定程度上恢復大鼠的心肺功能，后期檢測發(fā)現(xiàn)防己改善了肺組織的血管重構狀況，而肺動脈高壓的形成已被明確證實與血管的重構相關[37]。三七作為中藥中的活血止血藥物，常被應用于疏通血管的治療，關于PH大鼠的實驗研究已證實，三七是在一定程度上通過調節(jié)p38 絲裂原活化蛋白激酶系統(tǒng)的表達[38]。

綜上所述，近十幾年來，中醫(yī)藥在治療PH方面取得了顯著的進步，祖國醫(yī)學認為，本病的病機已經明確，無外乎是氣虛、氣滯、痰瘀、血瘀，但是發(fā)病卻是多種原因相兼而得。無論是上述單味中藥，還是復方藥物都能夠明顯改善PH的癥狀和預后，一定程度上改善心肺功能。雖然在研究過程中還有許多方面的問題需要解決，如缺少證型的統(tǒng)一、缺少中醫(yī)統(tǒng)一的診斷和治療標準、缺少大量的臨床以及實驗觀察作為指導。因此，在今后的研究中我們應加大中醫(yī)藥對PH的機制研究，盡量做到統(tǒng)一化和規(guī)范化。

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（收稿日期：2014-10-22）endprint