孫春艷，劉新宇，柳艷云，姜紅

(湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院，武漢 430064)

石杉堿甲口服固體制劑質(zhì)量分析

孫春艷，劉新宇，柳艷云，姜紅

(湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院，武漢 430064)

目的 評價(jià)石杉堿甲口服固體制劑的質(zhì)量現(xiàn)狀及存在問題。方法 按照國家評價(jià)性抽驗(yàn)的總體要求，在按照法定檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上，開展探索性研究，統(tǒng)計(jì)分析石杉堿甲口服固體制劑的質(zhì)量現(xiàn)狀并進(jìn)行評價(jià)；對不同分析方法所得的結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果 按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示86批樣品合格率為96.5%。其中有3批不合格，不合格的項(xiàng)目涉及有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、含量。部分企業(yè)樣品溶出較低、批內(nèi)和批間差異較大；有的樣品有關(guān)物質(zhì)較高、含量處于低限。探索性研究結(jié)果顯示，不同企業(yè)樣品溶出行為存在差異；不同企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品所使用的原料藥質(zhì)量不同；現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)含量測定方法能準(zhǔn)確體現(xiàn)樣品含量的真實(shí)值，但有關(guān)物質(zhì)檢測方法有待完善；建立的近紅外一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢詫ο鄳?yīng)廠家生產(chǎn)的樣品進(jìn)行有效識別。結(jié)論 按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，石杉堿甲口服固體制劑總體合格率較好，但部分企業(yè)需改進(jìn)生產(chǎn)工藝及處方，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

石杉堿甲口服固體制劑；質(zhì)量分析；法定檢驗(yàn)

石杉堿甲(huperzine A，Hup A)是來源于蕨類植物蛇足石杉的一種倍半萜生物堿，為高效、高選擇性、可逆性的乙酰膽堿酯酶(acetylcholine esterase，AChE)抑制藥，1986年其結(jié)構(gòu)得到確認(rèn)[1]。有神經(jīng)保護(hù)以及對抗氧化應(yīng)激、改善腦缺血損傷、修復(fù)記憶損傷等作用。目前，Hup A治療阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)療效顯著，此外還用于治療重癥肌無力和小兒麻痹癥、提高青春期學(xué)生的記憶力、緩解有機(jī)磷中毒等?，F(xiàn)國內(nèi)有片劑、膠囊劑、注射劑3種劑型，國外僅美國有石杉堿甲片保健品上市。片劑有9個(gè)批準(zhǔn)文號、膠囊劑有3個(gè)批準(zhǔn)文號，注射劑有2個(gè)批準(zhǔn)文號。石杉堿甲片/膠囊是國家基本藥物，規(guī)格均為50 μg。收載于《中華人民共和國藥典》2010年版二部，國外藥典均無收載。

石杉堿甲片/膠囊是2013年國家評價(jià)性抽驗(yàn)品種，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一安排對86批抽驗(yàn)產(chǎn)品實(shí)施了法定檢驗(yàn)，并對出現(xiàn)的問題及質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行了探索性研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 高效液相色譜儀(島津LC-20AT、Ulimate 3000、Agilent 1260)；RCZ-8B 藥物溶出儀(天大天發(fā)科技有限公司)，日本理學(xué)Rigaku D/max2500型粉末X-射線衍射儀，MATRIX-F近紅外光譜儀。

1.2 試藥 石杉堿甲對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號：100243-201202，含量：98.4%)；石杉堿甲原料5批：A廠提供(本企業(yè)生產(chǎn)，批號：y130102)、B廠提供(Z廠生產(chǎn)，批號：Q0413091)、C廠提供(Z廠生產(chǎn)，批號：Q04130305)、D廠提供(Z廠生產(chǎn)，批號：Q04130412；N廠生產(chǎn)，批號：20130412)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

按照《中華人民共和國藥典》二部標(biāo)準(zhǔn)對樣品進(jìn)行法定檢驗(yàn)，針對企業(yè)對該產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)的情況，對企業(yè)進(jìn)行調(diào)研；參照文獻(xiàn)[2-4]報(bào)道，結(jié)合按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的結(jié)果，開展了一系列的探索性研究。

2.1 抽樣簡介 共抽取樣品86批，其中石杉堿甲片82批，石杉堿甲膠囊4批。石杉堿甲片涉及生產(chǎn)企業(yè)6個(gè)，占全國該品種生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)66.7%；石杉堿甲膠囊涉及生產(chǎn)企業(yè)2個(gè)，占全國該品種總的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)的66.7%。樣品涉及全國24個(gè)省、市、自治區(qū)，其中批次最多的區(qū)域?yàn)樯虾！Ｔ卺t(yī)療機(jī)構(gòu)抽取34批，占樣品總數(shù)的39.5%；生產(chǎn)企業(yè)抽取7批，占樣品總數(shù)的8.1%；藥品經(jīng)營企業(yè)抽取45批，占樣品總數(shù)的52.3%。

2.2 依據(jù)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果及分析 本次抽取樣品86批，均按《中華人民共和國藥典》2010年版二部檢驗(yàn)，合格樣品83批，合格率為96.5%。有3批樣品不符合規(guī)定，均為石杉堿甲片，涉及2個(gè)企業(yè)，3批不合格的樣品中有2批樣品有關(guān)物質(zhì)不合格，1批樣品含量及含量均勻度不合格。

2.3 探索性研究結(jié)果及分析 結(jié)合調(diào)研及檢驗(yàn)情況，針對影響產(chǎn)品質(zhì)量的溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量等關(guān)鍵因素進(jìn)行如下研究。

2.3.1 石杉堿甲片溶出曲線考察 石杉堿甲片為低規(guī)格藥物，為了客觀評價(jià)該產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，采用4種溶出介質(zhì)(0.1 mol·L-1鹽酸溶液、水、pH4.5緩沖液和pH6.8緩沖液)，利用高效液相色譜法考察石衫堿甲片在不同介質(zhì)中的溶出曲線。分析各廠家產(chǎn)品在4種不同溶出介質(zhì)中得到的溶出曲線，從而了解國內(nèi)石杉堿甲片的溶出情況以及各廠家間的差異。根據(jù)按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的結(jié)果，考慮到D廠生產(chǎn)的石衫堿甲片為本次評價(jià)性抽驗(yàn)中樣品量最大、取得批準(zhǔn)文號的時(shí)間較早，且實(shí)驗(yàn)中該廠家藥品在不同介質(zhì)中的溶出率較高，因此采用該公司的石衫堿甲片作為參比。對其他廠家的石衫堿甲片進(jìn)行相似因子計(jì)算，比較溶出行為的差異[5]。

結(jié)果顯示：①以0.1 mol·L-1鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，所有廠家在15 min內(nèi)均達(dá)到規(guī)定限度的80%，前10 min的溶出量顯示各廠家由于工藝和原料不同，溶出行為有一定差異，其中D、A和C三家企業(yè)產(chǎn)品在5 min時(shí)溶出率高于50%，E、B與F三家企業(yè)產(chǎn)品在5 min時(shí)溶出率低于50%，在規(guī)定的30 min溶出時(shí)間內(nèi)，各企業(yè)產(chǎn)品溶出行為差異不明顯。②以水為溶出介質(zhì)，在各時(shí)間點(diǎn)上，各廠家產(chǎn)品的溶出率差異較大。D廠的產(chǎn)品在水中的溶出情況較好。與在0.1 mol·L-1鹽酸溶液中的溶出率比較，其余廠家產(chǎn)品的溶出率均有不同程度的降低。其中，A企業(yè)的產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到30 min時(shí)溶出率未達(dá)到規(guī)定限度的80%。在該介質(zhì)中，不同企業(yè)產(chǎn)品溶出行為差異明顯。③以pH4.5緩沖液為溶出介質(zhì)和以pH6.8緩沖液為溶出介質(zhì)，各廠家藥品的溶出行為與在0.1 mol·L-1鹽酸溶液中的較為一致。D、A與C 3個(gè)廠家的藥品在5 min時(shí)溶出率已達(dá)到60%左右或以上，其余3個(gè)廠家樣品溶出率均低于40%，在5 min以后溶出率才開始有顯著上升。④A企業(yè)的藥品與參比制劑相似程度最高，在3個(gè)介質(zhì)中的相似因子均>50，說明其溶出過程與參比制劑較為相似。C企業(yè)的藥品僅在pH4.5的介質(zhì)中相似因子較高，與參比制劑較為一致。其余廠家在4種介質(zhì)中的溶出行為與參比制劑有較大的差異。因此可初步判斷A企業(yè)的藥品與參比制劑的工藝與輔料質(zhì)量更為接近，C企業(yè)的藥品與參比制劑在處方工藝上也有一定的相似度。其余3個(gè)廠家的藥品的處方工藝與參比制劑差異較大。

2.3.2 有關(guān)物質(zhì)檢測方法的考察 在按照法定標(biāo)準(zhǔn)對樣品進(jìn)行檢測的過程中發(fā)現(xiàn)：標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2倍，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)部分樣品在主峰保留時(shí)間2倍之后仍有雜質(zhì)峰及較大輔料峰出現(xiàn)，給下一個(gè)樣品的檢測帶來干擾。故對有關(guān)物質(zhì)檢測方法進(jìn)行了探討，考察輔料對有關(guān)物質(zhì)檢查的影響，同時(shí)對不同企業(yè)生產(chǎn)的原料的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察，比較不同來源原料藥質(zhì)量差異。

色譜條件：色譜柱為Acclaim 120 C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)，流動相A為磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀2.72 g，加水1 000 mL溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.5)，流動相B為乙腈；分別采用等度(A：B=92：8)和梯度的方式(表1)進(jìn)行洗脫；檢測波長310 nm，流速1.0 mL·min-1，柱溫35 ℃，進(jìn)樣量50 μL。

表1 梯度洗脫表 %

首先采用等度加延長記錄時(shí)間(記錄至主峰保留時(shí)間的5倍)的方法，對本次抽驗(yàn)的86批樣品有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示，部分樣品有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果增加，該項(xiàng)目合格率由原來的97.7%變?yōu)?6.5%。典型樣品溶液色譜圖及空白輔料溶液色譜圖見圖1A、B。采用等度的方法(記錄至主峰保留時(shí)間的2.5倍)對不同企業(yè)生產(chǎn)的原料的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察。發(fā)現(xiàn)不同企業(yè)生產(chǎn)的原料雜質(zhì)個(gè)數(shù)及總量差異較大，雜質(zhì)個(gè)數(shù)較多的是A企業(yè)生產(chǎn)的原料，雜質(zhì)個(gè)數(shù)較少的是N藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的原料。按法定標(biāo)準(zhǔn)檢測的結(jié)果顯示，A企業(yè)的制劑中有關(guān)物質(zhì)含量普遍高于其他企業(yè)樣品中有關(guān)物質(zhì)含量，提示原料藥質(zhì)量是A企業(yè)制劑中有關(guān)物質(zhì)的重要影響因素。

為提高效率，縮短分析時(shí)間，采用梯度洗脫的方式檢測有關(guān)物質(zhì)，空白溶劑色譜圖見圖1C、空白輔料溶液色譜圖見圖1D、典型樣品溶液色譜圖見圖1E。結(jié)果顯示：①采用梯度洗脫的方式與采用等度加延長記錄時(shí)間的方法所測得結(jié)果一致。②采用梯度洗脫的色譜條件既能保證雜質(zhì)與主峰、雜質(zhì)與輔料的有效分離，又能讓保留時(shí)間過長的輔料峰的出峰時(shí)間大大提前，從而節(jié)省了分析時(shí)間。③梯度洗脫測得有關(guān)物質(zhì)的結(jié)果與等度基礎(chǔ)上延長保留時(shí)間的方法測得的雜質(zhì)個(gè)數(shù)及雜質(zhì)含量一致，但輔料峰個(gè)數(shù)增加，說明采用梯度洗脫的方式更有利于輔料的洗脫，減小了對色譜柱損傷及對其他樣品檢測的干擾，提高了工作效率。

2.3.3 原料藥晶型和粒度考察 按照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同原料來源的企業(yè)生產(chǎn)的樣品有關(guān)物質(zhì)、溶出度檢測結(jié)果有差異，筆者采用X-粉末衍射和電鏡掃描的方式對不同企業(yè)生產(chǎn)的原料進(jìn)行分析，探討原料藥晶型和粒度的差異對產(chǎn)品質(zhì)量的影響[6]。

X-粉末衍射結(jié)果顯示，不同企業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲原料X-射線粉末衍射圖衍射峰的強(qiáng)度和個(gè)數(shù)略有差異。電鏡掃描結(jié)果顯示：在500倍的放大倍數(shù)下，N企業(yè)生產(chǎn)的原料藥的粒徑最小，呈無定型狀；A企業(yè)生產(chǎn)的原料稍大，呈片狀和無定型狀；而Z企業(yè)生產(chǎn)的原料藥粒徑最大，呈較規(guī)則的立體結(jié)晶狀，粒徑是N企業(yè)有限公司生產(chǎn)的原料藥粒徑的數(shù)10倍。不同企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的電鏡掃描圖見圖2。X-射線粉末衍射和電鏡掃描結(jié)果提示：不同生產(chǎn)企業(yè)石杉堿甲原料藥的結(jié)晶工藝存在差異，這些差異與有關(guān)物質(zhì)及溶出度等內(nèi)在質(zhì)量的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究。

A.空白輔料(等度條件)；B.樣品溶液(等度條件)；C.空白溶劑(梯度條件)；D.空白輔料(梯度條件)；E.樣品溶液(梯度條件)；1.石杉堿甲

圖1 5種溶液不同檢測方法所得色譜圖

2.3.4 含量測定方法的考察 在對樣品含量及含量均勻度檢測中發(fā)現(xiàn)，很多樣品的含量接近于低限，有1批樣品含量均勻度及含量不符合規(guī)定，該批樣品各片之間的差異較小，含量均勻度不合格的主要原因?yàn)楹枯^低，導(dǎo)致A+1.80s中的A值(A=|100-含量|)較大。不合格的樣品由C企業(yè)生產(chǎn)，該企業(yè)樣品的平均片質(zhì)量約為0.13 g，而主藥石杉堿甲只有50 μg。在含量測定中，輔料可能會影響石杉堿甲的溶解。因此，主藥石杉堿甲的溶出及回收情況是含量測定的關(guān)鍵。故從三個(gè)方面對含量測定結(jié)果的影響因素進(jìn)行探討：①采用該企業(yè)提供的原料及空白輔料，進(jìn)行了回收率實(shí)驗(yàn)；②取石杉堿甲原料藥配成與含量測定一致的濃度的溶液，分別考察超聲不同時(shí)間、自然光照1 d、98 ℃水浴2 h、鐵離子(Fe3+)對含量測定結(jié)果的影響；③考察濾膜對含量測定的影響，為石杉堿甲片/膠囊含量測定方法提供參考。

結(jié)果顯示：現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)石杉堿甲片的含量測定方法回收好，能體現(xiàn)樣品含量的真實(shí)值。濾膜對石杉堿甲無吸附，樣品溶液濾過后不會造成含量測定結(jié)果偏低。超聲、光照、高溫、Fe3+均能造成石杉堿甲含量下降。超聲5 min下降約0.5%，建議在石杉堿甲片/膠囊含量測定過程中避免長時(shí)間超聲及光照，在溶出度測定過程中應(yīng)注意避免Fe3+的影響，選擇材質(zhì)較好的攪拌槳。

圖2 A、Z、N企業(yè)生產(chǎn)的原料的電鏡掃描圖(×500)

2.3.5 快檢方法研究 石杉堿甲片2013年國家評價(jià)性抽樣共涉及6個(gè)廠家，其中4個(gè)廠家的抽樣符合近紅外一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ徒l件，針對該4個(gè)廠家分別建立近紅外一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?，可以為各廠家樣品快速篩查、快速質(zhì)量分析提供有效技術(shù)支持。按中國食品藥品檢定研究院建議的一致性模型建模參數(shù)條件，選擇本廠家的部分光譜作為建模光譜，建立各廠家的一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?，其余部分光譜作為驗(yàn)證，并用不同廠家的光譜作驗(yàn)證。采用OPUS軟件，針對不同廠家生產(chǎn)的樣本分別建立模型，光譜預(yù)處理方法為二階導(dǎo)數(shù)+向量歸一化，13點(diǎn)平滑，閾值為7，在譜段9 000～7 500 cm-1，6 900～5 600 cm-1，5 000～4 250 cm-1區(qū)間范圍可以建立較好的一致性模型。

用未參與建模的本廠家光譜與各不同廠家的光譜對建立的一致性模型進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果顯示建立的各廠家產(chǎn)品的一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ途軠?zhǔn)確識別本廠家的樣品光譜，并區(qū)分不同廠家的樣品光譜，經(jīng)驗(yàn)證建立的模型準(zhǔn)確可靠，一致性指數(shù)(conformity index，CI)分布見圖3。

3 討論

溶出度是指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定介質(zhì)中溶出的速度和程度，它是評價(jià)一種藥物不同劑型之間、不同廠家的同一樣品、同一廠家同一樣品不同批次間的重要質(zhì)量指標(biāo)。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutics classification system ，BCS)根據(jù)藥物制劑中活性成分(active pharmaceutical ingredient ，IPA)的水溶性和滲透性對藥品進(jìn)行分類。石杉堿甲在水中不溶，脂溶性較強(qiáng)，屬于低溶解性高滲透性的藥物，為第Ⅱ類。通過按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)和探索性研究，反映不同企業(yè)樣品溶出行為存在差異，主要與原料藥的質(zhì)量、生產(chǎn)工藝的優(yōu)劣有關(guān)，如原料藥的粒度、晶型、制粒的均一性、壓片的硬度、生產(chǎn)投料等。也反映原料藥生產(chǎn)到制劑生產(chǎn)過程中的一系列問題：①不同企業(yè)原料藥含量和晶型有所不同，需改善結(jié)晶工藝，提高含量。②調(diào)研結(jié)果顯示，質(zhì)量控制的關(guān)鍵工藝參數(shù)有粘合劑濃度、混合時(shí)間、篩網(wǎng)數(shù)目、顆粒率、含量、水分、溫度、烘干時(shí)間、總混時(shí)間等?；旌蠒r(shí)間與顆粒含量相關(guān)，顆粒水分、顆粒率與崩解時(shí)限、脆碎度有關(guān)，顆粒度與片重差異有關(guān)，干燥的時(shí)間和溫度與有關(guān)物質(zhì)、水分含量有關(guān)。探索性研究結(jié)果顯示，F(xiàn)e3+和光照均能造成石杉堿甲的降解，故應(yīng)在生產(chǎn)及儲存過程中注意Fe3+和光照的影響。③調(diào)研結(jié)果還顯示D企業(yè)生產(chǎn)按103%～105%投料，該企業(yè)產(chǎn)品含量測定結(jié)果在95.0%～100.0%之間，而A企業(yè)生產(chǎn)的樣品含量普遍較低，C企業(yè)樣品有一批含量不符合規(guī)定，提示可能存在低限投料。

采用DAD檢測器對有關(guān)物質(zhì)檢測的色譜圖進(jìn)行分析，提取主峰及各雜質(zhì)峰、輔料峰的紫外吸收色譜圖發(fā)現(xiàn)：主峰在230及307 nm波長處有最大吸收，而樣品溶液色譜圖中tR=47.7 min處的輔料峰也在232及307 nm波長處有最大吸收，故在此條件下輔料峰比較明顯。探索性研究結(jié)果顯示，石杉堿甲片/膠囊采用梯度洗脫的方式優(yōu)于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的方法，表現(xiàn)為：①梯度洗脫色譜圖上輔料峰更多，說明采用梯度洗脫的方式可以盡可能地將輔料洗脫下來；②梯度洗脫可以使輔料出峰時(shí)間提前，避免輔料峰對其他樣品的干擾，并可通過采用輔料進(jìn)行定位，扣除空白輔料，避免樣品有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果偏高；③現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢測記錄的時(shí)間為主峰保留時(shí)間的2倍，而實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)部分樣品主峰保留時(shí)間2倍之外仍有雜質(zhì)峰出現(xiàn)，采用梯度洗脫保證了有關(guān)物質(zhì)的檢出，避免樣品有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果偏低的情況。

●為驗(yàn)證樣本；◆為建模樣本；CI限度線以下的●均為本廠家光譜，CI限度線以上的●均為其他廠家光譜

現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)能基本反映產(chǎn)品的質(zhì)量狀況，但有關(guān)物質(zhì)檢測方法有待完善?，F(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)溶出度的方法為溶出度測定法第三法，溶出介質(zhì)為0.1 mol·L-1鹽酸，介質(zhì)體積為100 mL，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，經(jīng)30 min取樣，限度為標(biāo)示量的80%。鑒于以水為溶出介質(zhì)時(shí)，溶出曲線在15 min時(shí)已達(dá)平臺，水的區(qū)分能力較強(qiáng)，建議在原標(biāo)準(zhǔn)方法的基礎(chǔ)上，將溶出時(shí)間修訂為20 min，溶出介質(zhì)修訂為水，并進(jìn)一步考察。采用此方法對6個(gè)企業(yè)的6批樣品進(jìn)行檢測，結(jié)果有1批樣品的溶出度低于限度值。質(zhì)量評價(jià)結(jié)果亦顯示部分合格產(chǎn)品也存在溶出行為差異大、有關(guān)物質(zhì)偏高、含量處于低限的現(xiàn)象，提示工藝和生產(chǎn)過程管理有待提升。

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數(shù)字對象唯一標(biāo)識符(digital object unique identifier，DOI)由美國出版協(xié)會(Association of American Publishers,AAP)于1994年提出，為互聯(lián)網(wǎng)上的數(shù)字對象提供了獨(dú)一無二的標(biāo)識，他具有可靠性和永久性的特性，方便了計(jì)算機(jī)的互操作，并可逐步實(shí)現(xiàn)各種數(shù)字產(chǎn)品的流通和交易，因而被形象地稱為“互聯(lián)網(wǎng)上的條形碼”。讀者可根據(jù)每篇文章DOI編碼，在htttp://dx.doi.org查找到本刊的原始電子文獻(xiàn)，并實(shí)現(xiàn)在各文獻(xiàn)檢索平臺中由引文到全文的鏈接，有利于本刊論文數(shù)字資源的長久保存和唯一識別。DOI編碼的另一個(gè)重要功能是：只需點(diǎn)擊本刊每篇論文后參考文獻(xiàn)表中的某條文獻(xiàn)，即能看到該文獻(xiàn)的題名、作者、摘要和出處。詳細(xì)資料和DOI查詢請參考中文DOI主頁，網(wǎng)址為http://www.chinadoi.cn。

《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》自2009年第1期起全面啟用DOI編碼。這意味著自2009年第1期起在《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》發(fā)表的論文已經(jīng)獲得國際通用的唯一永久標(biāo)識。

按照萬方數(shù)據(jù)公司2015年7月公布的《DOI編碼與印刷指南》(版本1.4)，《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》論文的DOI編碼為doi：10.3870/j.issn.1004-0781.yyyy.nn.zzz，其中10.3870為中文DOI注冊中心分配給華中科技大學(xué)期刊的前綴，后綴j.issn.1004-0781.yyyy.nn.zzz,其中j表示期刊，issn.1004-0781表示《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》的issn號，yyyy為出版的年份，nn為期號，zzz為同一期中論文的流水號。如《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》2015年第9期第9篇論文的DOI編碼如下，doi:10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.009。

《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》編輯部

2014-05-13

2014-10-27

孫春艷(1975-)，女，湖北隨州人，副主任藥師，碩士，研究方向：藥物分析。電話：027-87895875，E-mail：suncy25@126.com。

R971；R927.1

B

1004-0781(2015)09-1215-05

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.027

導(dǎo)報(bào)》論文

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