趙筱萍+康立源+唐仁茂+李正

[摘要] 該文聚焦于中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，通過(guò)分析其重大技術(shù)需求，提出中藥整合藥理學(xué)研究策略，進(jìn)而構(gòu)建了中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控關(guān)鍵技術(shù)體系。然后以生脈注射液為例，研究建立了基于整合藥理學(xué)的中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控方法。

[關(guān)鍵詞] 中藥注射劑;生脈注射液;中藥整合藥理學(xué);質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控;多向藥理學(xué)

[收稿日期] 2014-11-30

[通信作者] 趙筱萍， E-mail：zhaoxiaoping@zcmu.edu.cn;李正，E-mail：lizheng1@gmail.com

中藥注射劑是我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)并最具特色的藥品，其獨(dú)特的臨床療效具有不可替代性，在我國(guó)醫(yī)療保障體系中發(fā)揮著不容忽視的作用。然而，大部分中藥注射劑化學(xué)物質(zhì)組成復(fù)雜，受質(zhì)檢技術(shù)所限，現(xiàn)行藥檢方法難以確保中藥注射劑質(zhì)量;此外，制藥工藝精密度不高、過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)落后，尤其是缺乏質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控技術(shù)工具，生產(chǎn)管理與產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)脫節(jié)，導(dǎo)致個(gè)別品種出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，影響了中藥注射劑聲譽(yù)。因此，如何加速構(gòu)建中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控技術(shù)體系，有針對(duì)性地實(shí)施制藥工藝品質(zhì)及制藥技術(shù)升級(jí)改造，大幅度提高藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控能力和科技競(jìng)爭(zhēng)力，已成為相關(guān)中藥生產(chǎn)企業(yè)乃至我國(guó)醫(yī)藥科技發(fā)展的戰(zhàn)略抉擇。這是做大做強(qiáng)中藥注射劑進(jìn)程中必須要突破的難關(guān)，也是推動(dòng)中藥工業(yè)科技進(jìn)步的重要方向。

1 中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控技術(shù)需求分析

1.1 中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題剖析 引發(fā)中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的影響因素很多，不僅與原輔料（包括藥材等）、制藥工藝、過(guò)程質(zhì)控機(jī)制、藥品質(zhì)檢方法及制藥設(shè)備等密切相關(guān)，而且涉及生產(chǎn)車(chē)間管理、生產(chǎn)流程管理以及操作人員素質(zhì)等等。這就要求在建立中藥生產(chǎn)全程質(zhì)量控制系統(tǒng)基礎(chǔ)上，構(gòu)建符合中藥注射劑生產(chǎn)特點(diǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控體系。因此，必須對(duì)中藥注射劑開(kāi)展二次研發(fā)工作[1]，一方面通過(guò)深入研究藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制，確定保障藥品有效性的質(zhì)量控制指標(biāo)群;另一方面通過(guò)安全性再評(píng)價(jià)及有毒有害物質(zhì)研究，建立確保藥品安全性的限量項(xiàng)檢測(cè)方法;再一方面通過(guò)制藥工藝及過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)升級(jí)，打造保證產(chǎn)品一致性精良的生產(chǎn)系統(tǒng);同時(shí)排查質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素及安全隱患，實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量全面管理與藥品質(zhì)量控制一體化，建立中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控體系，進(jìn)而大幅度提升中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提高藥品質(zhì)量可控性和臨床療效。

1.2 藥材質(zhì)檢技術(shù)需求 中藥標(biāo)準(zhǔn)提升工作是國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃的重中之重，其主要任務(wù)之一是研究提高藥材等原料質(zhì)量放行標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)修訂藥材質(zhì)檢指標(biāo)，建立更為科學(xué)及可行的質(zhì)檢方法，將重要成分含量上下限控制及有毒有害物質(zhì)檢測(cè)納入質(zhì)檢范圍，從中藥注射劑生產(chǎn)全過(guò)程的源頭上確保質(zhì)量可控，這就需要研究藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)新方法。

1.3 制藥過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)需求 中藥注射劑質(zhì)量的優(yōu)劣源自于藥材質(zhì)量及藥品生產(chǎn)流程。藥品生產(chǎn)流程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵性因素不僅是制藥過(guò)程質(zhì)量控制指標(biāo)的準(zhǔn)確性，還取決于制藥工藝品質(zhì)。過(guò)程質(zhì)量控制指標(biāo)決定了藥品質(zhì)量設(shè)定值，而制藥工藝的精密度與所產(chǎn)藥品的一致性直接關(guān)聯(lián);也就是說(shuō)，制藥工藝品質(zhì)及過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)水平制約著中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升。顯然，精準(zhǔn)控制各工藝環(huán)節(jié)關(guān)鍵質(zhì)控點(diǎn)是確保中藥注射劑質(zhì)量的核心工作;要實(shí)現(xiàn)中藥注射劑制藥工藝由較粗放到精細(xì)，必須辨識(shí)各工藝參數(shù)及其控制限與藥品質(zhì)量相關(guān)性，科學(xué)設(shè)置各制藥單元工藝質(zhì)控點(diǎn)及質(zhì)量控制指標(biāo)，將制藥工人的操作經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ突⑥D(zhuǎn)換為過(guò)程質(zhì)量控制知識(shí)源。因此，如何圍繞品種的臨床定位，依據(jù)臨床療效及藥品質(zhì)檢指標(biāo)構(gòu)建制藥過(guò)程質(zhì)量控制方法;如何創(chuàng)新發(fā)展中藥注射劑生產(chǎn)工藝品質(zhì)調(diào)控技術(shù)，顯著提升藥品質(zhì)量一致性;如何揭示藥品質(zhì)量與過(guò)程參數(shù)隨動(dòng)規(guī)律，提高藥品質(zhì)量可控性，這是中藥注射劑產(chǎn)業(yè)當(dāng)前面對(duì)的巨大挑戰(zhàn)和重大技術(shù)需求。

1.4 制藥過(guò)程數(shù)據(jù)管理與分析技術(shù)需求 中藥注射劑生產(chǎn)流程包括藥材前處理、藥效物質(zhì)提取、濃縮、干燥、純化、制劑等許多制藥單元工藝，各單元操作工藝組合成制藥過(guò)程。中藥注射劑制藥過(guò)程會(huì)產(chǎn)生巨量數(shù)據(jù)，以往既不注意收集和管理這些數(shù)據(jù)，也不重視對(duì)這些數(shù)據(jù)加以分析和利用，浪費(fèi)了寶貴的信息資源。如何有效管理這些海量數(shù)據(jù)并與藥品質(zhì)量進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，揭示質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生規(guī)律，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警預(yù)報(bào)方法;如何將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)溯源到藥品生產(chǎn)的每一個(gè)環(huán)節(jié)和流程，為精準(zhǔn)控制關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的關(guān)鍵質(zhì)控點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù);如何采用大數(shù)據(jù)及工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)等新技術(shù)理念，創(chuàng)建智能化的制藥過(guò)程質(zhì)量控制體系，這是中藥制藥工程技術(shù)領(lǐng)域所面臨的重要科技問(wèn)題。

1.5 制藥過(guò)程質(zhì)量管控一體化技術(shù)需求 目前，絕大部分中藥注射劑品種在制藥過(guò)程中沒(méi)有將生產(chǎn)質(zhì)量管理與藥品質(zhì)量控制相融合，導(dǎo)致制藥過(guò)程管理與藥品質(zhì)量控制技術(shù)脫節(jié)。因此，如何將制藥過(guò)程質(zhì)量管理與控制集成整合，形成質(zhì)量管控聯(lián)動(dòng)綜合機(jī)制;以及如何構(gòu)建制藥過(guò)程質(zhì)量管控一體化技術(shù)，提升藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控能力，實(shí)現(xiàn)中藥注射劑品種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)最小化，已成為中藥注射劑二次研發(fā)工作的重點(diǎn)。

2 中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控策略及技術(shù)體系

有專(zhuān)家提議創(chuàng)新發(fā)展以制藥工藝“精密化、數(shù)字化及智能化”為主要特征的第三代中藥制藥技術(shù)，推動(dòng)中藥制藥技術(shù)的升級(jí)換代[2]。筆者認(rèn)為，在大力發(fā)展第三代中藥制藥技術(shù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)重視研發(fā)中藥注射劑等重大品種的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控技術(shù)，構(gòu)建相應(yīng)的軟硬件系統(tǒng)。

2.1 中藥注射劑整合藥理學(xué)研究策略 無(wú)論是以臨床療效為導(dǎo)向，還是以安全性為導(dǎo)向的中藥注射劑質(zhì)量控制模式都應(yīng)圍繞具體品種的臨床定位，研究揭示中藥藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制（明確哪些藥效物質(zhì)通過(guò)什么途徑發(fā)揮藥效作用，什么時(shí)間起效以及呈效時(shí)段等），并研究清楚導(dǎo)致不良反應(yīng)的有害物質(zhì)，否則難以建立確保藥品安全性和有效性的質(zhì)量控制方法。中藥注射劑與中藥其他劑型一樣，具有多靶性、多向性、系統(tǒng)性和整體性特點(diǎn)。其多靶性反映出中藥藥效成分群對(duì)疾病靶標(biāo)群的集群作用，多向性體現(xiàn)在多種生物效應(yīng)（包括藥效及毒副作用等）共呈，系統(tǒng)性表現(xiàn)在多環(huán)節(jié)及多途徑協(xié)同產(chǎn)生藥效作用，而整體性則獨(dú)具配伍用藥、藥效成分群整合調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)，這些特點(diǎn)致使中藥注射劑形成固有的復(fù)雜性。當(dāng)今中藥作用機(jī)制研究中存在“碎片化”傾向，往往采用單一的現(xiàn)代藥理研究方法，導(dǎo)致研究結(jié)果較為“零碎”，難以系統(tǒng)闡釋和整體揭示中藥藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制。因此，迫切需要建立集各學(xué)科知識(shí)于一體的整合研究技術(shù)平臺(tái)，這就必須開(kāi)展中藥整合藥理學(xué)研究。筆者認(rèn)為，中藥整合藥理學(xué)研究應(yīng)當(dāng)包括：①中藥化學(xué)信息與生物信息整合研究;②基因組/蛋白質(zhì)組/代謝組等組學(xué)信息整合研究;③整體/器官/組織/細(xì)胞/分子等多層次藥效學(xué)整合研究;④多層次藥效學(xué)、多成分體內(nèi)過(guò)程與PK-PD整合研究;⑤多層次藥效學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與多向藥理學(xué)整合，并與多成分體內(nèi)過(guò)程進(jìn)行整合研究;⑥多向藥理學(xué)與免疫毒理學(xué)整合研究;⑦多層次藥效學(xué)與臨床藥學(xué)整合研究;⑧多成分體內(nèi)過(guò)程與網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)[3]整合研究等。endprint

2.2 中藥注射劑質(zhì)量保障體系構(gòu)建策略 依據(jù)國(guó)際公認(rèn)的制藥質(zhì)量管理規(guī)范（如ICH及美國(guó)FDA 發(fā)布的CGMP regulations等）和我國(guó)CFDA發(fā)布的中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)技術(shù)原則等，筆者認(rèn)為：要實(shí)現(xiàn)中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)最小化就必須對(duì)完整的過(guò)程鏈（包括藥材種植和加工、提取、制劑、物流、銷(xiāo)售、臨床使用、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等）實(shí)施全過(guò)程規(guī)范管控;應(yīng)當(dāng)通過(guò)中藥整合藥理學(xué)研究，全方位揭示具體品種的多靶性、多向性、系統(tǒng)性和整體性，由此建立更為科學(xué)嚴(yán)格的內(nèi)控質(zhì)量指標(biāo);通過(guò)全過(guò)程規(guī)范操作和一體化管理，在控制指標(biāo)性成分含量的基礎(chǔ)上，消除潛在的由過(guò)程偏差引起的不確定性質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn);應(yīng)當(dāng)采集并融合所有相關(guān)信息，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析建立全程質(zhì)量監(jiān)控模型，為各環(huán)節(jié)質(zhì)量監(jiān)控提供決策支持，形成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警機(jī)制，進(jìn)而構(gòu)建包含風(fēng)險(xiǎn)管理、變更管理、知識(shí)管理、質(zhì)量回顧、糾正預(yù)防等功能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控系統(tǒng)。因此，新一代中藥注射劑安全性保障體系的核心技術(shù)應(yīng)當(dāng)包括：工藝控制信息、過(guò)程質(zhì)量控制信息、過(guò)程管理信息、藥品質(zhì)檢信息與臨床信息融合技術(shù)，過(guò)程控制與管理一體化軟件技術(shù)，制藥過(guò)程智能控制技術(shù)，制藥工藝品質(zhì)多目標(biāo)調(diào)控技術(shù)，基于各類(lèi)信息整合的制藥過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)，過(guò)程數(shù)據(jù)與藥品質(zhì)量關(guān)聯(lián)分析技術(shù)，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警預(yù)報(bào)技術(shù)，以及基于整合藥理學(xué)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控技術(shù)等。

2.3 中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控系統(tǒng)設(shè)計(jì) 筆者認(rèn)為，在構(gòu)建中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控系統(tǒng)中應(yīng)遵循的設(shè)計(jì)原則包括：①各類(lèi)信息融合，解決質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警機(jī)制問(wèn)題;②制藥過(guò)程管控一體化，解決生產(chǎn)管理與過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)脫節(jié)問(wèn)題;③過(guò)程回溯與質(zhì)量狀況分析，解決風(fēng)險(xiǎn)規(guī)律搜尋問(wèn)題;④制藥過(guò)程質(zhì)量動(dòng)態(tài)管控，解決風(fēng)險(xiǎn)管控能力難以持續(xù)升級(jí)問(wèn)題;⑤整合藥理學(xué)與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控結(jié)合，整體提升內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控系統(tǒng)示意圖見(jiàn)圖1。

3 中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控技術(shù)的實(shí)例研究

上述中藥注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控技術(shù)具有可實(shí)施性，本團(tuán)隊(duì)已將其應(yīng)用于工業(yè)現(xiàn)場(chǎng)，下面簡(jiǎn)述在生脈注射液生產(chǎn)中的應(yīng)用實(shí)例。

3.1 生脈注射液整合藥理學(xué)研究 針對(duì)生脈注射液臨床適應(yīng)癥，先以整體動(dòng)物模型證實(shí)其具有抗心肌缺血再灌注損傷作用，然后在H₂O₂誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷模型上研究了對(duì)心肌細(xì)胞保護(hù)作用的各種分子機(jī)制，進(jìn)而在整體、細(xì)胞及分子水平多層次整合探討了對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[4]。通過(guò)多成分定量分析及藥代動(dòng)力學(xué)研究，選擇組方藥材中含量高且具有代表性的成分人參皂苷Rg₁和Rb₁，麥冬皂苷D及五味子醇甲開(kāi)展代謝組學(xué)研究，結(jié)果表明配伍給藥組對(duì)心肌的保護(hù)作用強(qiáng)于單獨(dú)給藥組，配伍給藥時(shí)具有明顯的協(xié)同作用[5];選取人參皂苷Rg₁，Rb₁和五味子醇甲進(jìn)行PK-PD研究，結(jié)果顯示聯(lián)合給藥時(shí)，隨著藥物在體內(nèi)的暴露程度增大，保護(hù)心肌作用增強(qiáng)，提示生脈注射液主要成分之間存在著協(xié)同增效作用[6]。通過(guò)上述整合藥理學(xué)研究，為確定生脈注射液內(nèi)控質(zhì)量指標(biāo)提供了科學(xué)依據(jù)。

3.2 生脈注射液過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)研究 根據(jù)整合藥理學(xué)研究結(jié)果確定的內(nèi)控質(zhì)量指標(biāo)，對(duì)制藥過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量分析，辨識(shí)藥品質(zhì)量波動(dòng)來(lái)源，優(yōu)化工藝參數(shù)及過(guò)程控制策略。為此，提出并建立了基于網(wǎng)絡(luò)分析的工藝參數(shù)優(yōu)化方法[7]、制藥工藝品質(zhì)多目標(biāo)調(diào)控方法[8]、基于機(jī)制建模的過(guò)程質(zhì)量預(yù)測(cè)方法[9]，以及基于可靠性理論的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)定量分析方法[10]等，解決了辨識(shí)和控制藥品質(zhì)量波動(dòng)因素難題，改變了以往憑經(jīng)驗(yàn)尋找質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素的落后方式，從而降低生產(chǎn)過(guò)程的不確定性和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，為構(gòu)建生脈注射液質(zhì)量保障系統(tǒng)提供了技術(shù)支撐。

應(yīng)用上述創(chuàng)新技術(shù)，在生脈注射液生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)置了數(shù)百個(gè)質(zhì)量控制點(diǎn)，使影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素得到動(dòng)態(tài)和有效的控制，并降低了能耗及生產(chǎn)成本。

3.3 生脈注射液質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控系統(tǒng) 生脈注射液質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控系統(tǒng)構(gòu)架示意圖見(jiàn)圖2。

應(yīng)用上述系統(tǒng)后，實(shí)現(xiàn)了生脈注射液生產(chǎn)全過(guò)程管控一體化，提高了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控能力。

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Strategies and key technologies for risk control and management in quality of

Chinese medicine injections based on integrated pharmacology

ZHAO Xiao-ping， KANG Li-yuan， TANG Ren-mao， LI Zheng

（1. Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China;

2. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300193， China;

3. SZYY Group Pharmaceutical Limited， Taizhou 225500， China）

[Abstract] This paper focuses on the quality risk control and management of Chinese medicine （CM） injections. The most important technological requirements are analyzed， and a strategy for integrated pharmacology to study CM mechanism is proposed. A key technology system for quality risk control and management was further constructed. The strategy and technology system was finally applied to Shengmai injection for quality risk control and management.

[Key words] Chinese medicine injection; Shengmai injection; integrated pharmacology for CM; quality risk control and management; polypharmacology

doi：10.4268/cjcmm20142401

[責(zé)任編輯 馬超一]endprint