王秀海+楊緒芳+范業(yè)文+張艷軍+徐忠坤+楊林勇+王振中+蕭偉

[摘要] 該研究利用Plackett-Burman 設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以顆粒合格率為指標(biāo)，對(duì)影響九味熄風(fēng)顆粒一步制粒的6個(gè)因素進(jìn)行考察，確定主要影響因素。在此基礎(chǔ)上，利用Box-Behnken 中心復(fù)合原理設(shè)計(jì)3因素3水平實(shí)驗(yàn)，以顆粒合格率、休止角為指標(biāo)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定九味熄風(fēng)顆粒最佳一步制粒工藝條件實(shí)際工藝為：進(jìn)樣速度29 r·min^-1，進(jìn)風(fēng)溫度90 ℃，進(jìn)風(fēng)頻率34 Hz。優(yōu)化方案制得的顆粒與效應(yīng)面模型預(yù)測(cè)值基本一致，優(yōu)選的生產(chǎn)工藝符合生產(chǎn)要求。

[關(guān)鍵詞] 九味熄風(fēng)顆粒;效應(yīng)面法;一步制粒;Plackett-Burman 設(shè)計(jì);Box-Behnken 設(shè)計(jì)

[收稿日期] 2014-08-05

[通信作者] 蕭偉，博士，研究員級(jí)高級(jí)工程師，主要從事中藥新劑型的研究與開(kāi)發(fā)，Tel： （0518）81152337，E-mail： wzhzh-nj@163. net

九味熄風(fēng)顆粒是專治小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的中藥新藥，處方由天麻、熟地等9味中藥組成，在臨床上取得了良好的療效。顆粒在生產(chǎn)過(guò)程中由于流浸膏用量多、黏性大，傳統(tǒng)的濕法制粒無(wú)法完成，一步制粒技術(shù)具有將流浸膏與輔料的混合、制粒、干燥等多道工序一次完成的特點(diǎn)，制得的顆粒粒度分布均勻、流動(dòng)性好[1]，顆粒收率高;但顆粒質(zhì)量受工藝條件和物料的性質(zhì)影響較大，通過(guò)制粒過(guò)程參數(shù)的考察，優(yōu)化制粒的工藝條件，對(duì)于保證顆粒質(zhì)量批次間的穩(wěn)定，提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率有重要意義[2]。

Plackett-Burman設(shè)計(jì)法[3]可以用最少試驗(yàn)次數(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)多個(gè)因素影響的結(jié)果盡可能精確的估計(jì)，適用于從眾多的考察因素中快速有效地篩選出最為重要的幾個(gè)因素，供進(jìn)一步研究用。Box-Behnken 效應(yīng)面法是多因素3水平的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，是在2水平析因設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上加上極值點(diǎn)和中心點(diǎn)構(gòu)成的，可在試驗(yàn)中進(jìn)行非線性擬合，具有操作簡(jiǎn)單、試驗(yàn)次數(shù)少、精度高、預(yù)測(cè)性好等優(yōu)點(diǎn)[4]。本實(shí)驗(yàn)采用Plackett-Burman設(shè)計(jì)對(duì)影響一步制粒的進(jìn)樣速度、進(jìn)風(fēng)頻率、進(jìn)風(fēng)溫度、浸膏密度、霧化壓力、料液溫度等多個(gè)因素進(jìn)行篩選，利用Box-Behnken 效應(yīng)面法對(duì)篩選出的進(jìn)樣速度、進(jìn)風(fēng)頻率、進(jìn)風(fēng)溫度3個(gè)主要因素進(jìn)行二次多項(xiàng)式擬合，根據(jù)回歸模型確定最優(yōu)工藝。

1 材料

WBF-2 型多用途流化床實(shí)驗(yàn)機(jī)（重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司）;BT600-2J蠕動(dòng)泵（保定蘭格恒流泵有限公司）。

九味熄風(fēng)顆粒流浸膏：按九味熄風(fēng)顆粒制劑工藝對(duì)處方藥材分別進(jìn)行醇提取和水提取醇沉，濃縮至合適狀態(tài)，過(guò)80 目篩，即得。

輔料糊精（曲阜天利藥用輔料有限公司，批號(hào)F1402024），甜菊素（湖南爾康制藥股份有限公司，批號(hào)F1404032）。

2 方法與結(jié)果

2.1 一步制粒操作方法

取輔料糊精500 g，甜菊素5 g，加入流化室內(nèi)，開(kāi)啟程序，使輔料在流化床內(nèi)呈充分沸騰狀態(tài)，將輔料預(yù)熱一段時(shí)間，溫度至50 ℃時(shí)，開(kāi)啟霧化器，噴入流浸膏。根據(jù)不同實(shí)驗(yàn)條件，分別調(diào)節(jié)浸膏密度、料液溫度、風(fēng)機(jī)頻率、進(jìn)風(fēng)溫度、輸液頻率、霧化壓力等工藝參數(shù)，使制得的顆粒保持一個(gè)良好的沸騰狀態(tài)，直到流浸膏噴完，再通入熱空氣干燥一段時(shí)間后即得。

2.2 考察指標(biāo)

2.2.1 顆粒合格率考察[5] 將制得的顆粒稱定質(zhì)量，照粒度測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2010年版附錄Ⅺ B第二法，雙篩分法）測(cè)定，收集能通過(guò)1號(hào)篩且不能過(guò)5號(hào)篩的顆粒，稱定質(zhì)量。顆粒合格率=過(guò)篩后顆粒質(zhì)量/全部顆粒質(zhì)量×100%。

2.2.2 休止角測(cè)定[6] 采用圓錐槽法，將固定圓錐槽的底部直徑固定，用固定大小的圓蓋來(lái)接受由漏斗漏下的顆粒，漏斗中不斷注入顆粒直到得到最高的圓錐體為止。設(shè)錐體高為H，錐體底部半徑為R，則tgα=H/R，α角即為休止角。

2.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.3.1 Plackett-Burman設(shè)計(jì)篩選主因素 在前期預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，利用Design-Expert8.0軟件中Plackett-Burman 設(shè)計(jì)對(duì)影響最大的6個(gè)因素取2個(gè)水平（-1，1），即進(jìn)樣速度（A，20，40 r·min^-1）、霧化壓力（B，0.2，0.4 MPa）、浸膏密度（C，1.15，1.25）、進(jìn)風(fēng)頻率（D，20，50 Hz）、進(jìn)風(fēng)溫度（E，80，100 ℃）、料液溫度（F，60，90 ℃）。Plackett-Burman 設(shè)計(jì)生成的12次試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果以顆粒合格率為考察指標(biāo)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見(jiàn)表1，各因素對(duì)考察指標(biāo)影響的方差分析表見(jiàn)表2。

方差分析表明：A（進(jìn)樣速度）、D（進(jìn)風(fēng)頻率）、E（進(jìn)風(fēng)溫度）3個(gè)因素對(duì)顆粒的合格率影響顯著[7]（P<0.05），其余3個(gè)因素B（霧化壓力）、C（浸膏密度）、F（料液溫度）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響不顯著，在以下的研究中分別設(shè)定霧化壓力為0.2 MPa，浸膏相對(duì)密度1.20，料液溫度70 ℃。

2.3.2 Box-Behnken試驗(yàn)設(shè)計(jì) 根據(jù)Plackett-Burman試驗(yàn)結(jié)果，以顆粒合格率（Y₁）、休止角（Y₂）為考察指標(biāo)，選取A（進(jìn)樣速度）、B（進(jìn)風(fēng)溫度）、C（進(jìn)風(fēng)頻率）3個(gè)因素為自變量，每個(gè)自變量的低、中、高實(shí)驗(yàn)水平分別以-1，0，1 進(jìn)行編碼。試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3.3 Box-Behnken試驗(yàn)結(jié)果分析 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)利用Design-Expert 8.0軟件，得出回歸擬合方程：合格率=93.26-6.81A-2.16B-3.77C+0.42AB+5.69AC-2.72BC-16.89A²-5.34B²-8.64C²，標(biāo)準(zhǔn)差3.32，R²=0.969 6;休止角=22.98-0.16A-0.31B-0.30C-0.38AB-1.40AC-0.25BC+1.10A²+1.15B²+0.92C²，標(biāo)準(zhǔn)差0.26，R²=0.982 7;方差分析見(jiàn)表4，結(jié)果表明Y₁，Y₂ 2個(gè)模型P<0.01，效應(yīng)面模型達(dá)到極顯著水平，影響合格率因素的主次順序?yàn)锳>C>B，其中因素A進(jìn)樣速度影響極顯著（P<0.01），因素C進(jìn)風(fēng)頻率影響顯著（P<0.05），失擬項(xiàng)不顯著;影響休止角因素的主次順序?yàn)锽>C>A，其中因素B進(jìn)風(fēng)溫度、因素C進(jìn)風(fēng)頻率影響顯著（P<0.05），失擬項(xiàng)不顯著;表明二次方程預(yù)測(cè)值與實(shí)際值吻合度較高。各方程對(duì)應(yīng)的等高線、三維效應(yīng)面圖見(jiàn)圖1，2。endprint

2.3.4 效應(yīng)面預(yù)測(cè)與驗(yàn)證 應(yīng)用Design-Expert 8.0設(shè)計(jì)顆粒合格率（Y₁）最大，休止角（Y₂）最小，得到優(yōu)化后成型工藝為進(jìn)樣速度28.75 r·min^-1，進(jìn)風(fēng)溫度90 ℃，進(jìn)風(fēng)頻率33.62 Hz;結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)，確定實(shí)際工藝為進(jìn)樣速度29 r·min^-1，進(jìn)風(fēng)溫度90 ℃，進(jìn)風(fēng)頻率34 Hz，按照此工藝試生產(chǎn)3批顆粒，所得顆粒顏色均勻，合格率均值92.58%，休止角22.63°，與模型預(yù)測(cè)值偏差分別為1.67%，1.75%，基本與模型預(yù)測(cè)值一致，主要指標(biāo)成分天麻素含量、轉(zhuǎn)移率及顆粒的含水量、溶化性等指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，說(shuō)明模型優(yōu)化結(jié)果可信，確定的最優(yōu)工藝適合生產(chǎn)要求。

3 討論與結(jié)論

利用 Plackett-Burman 設(shè)計(jì)對(duì)影響制粒的6個(gè)因素：進(jìn)樣速度、霧化壓力、浸膏密度、進(jìn)風(fēng)頻率、進(jìn)風(fēng)溫度、料液溫度進(jìn)行考察，結(jié)果表明進(jìn)樣速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)頻率3個(gè)因素對(duì)顆粒合格率存在顯著性影響（P<0.05），其余3個(gè)因素影響不顯著。

利用 Box-Behnken 試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)進(jìn)樣速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)頻率3個(gè)因素進(jìn)行考察，顆粒合格率、休止角失擬項(xiàng)P均>0.05，表明回歸方程對(duì)試驗(yàn)擬合程度較好。

利用Design-Expert 8.0軟件，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際確定的最佳生產(chǎn)工藝為進(jìn)樣速度29 r·min^-1，進(jìn)風(fēng)溫度90 ℃，進(jìn)風(fēng)頻率34 Hz，進(jìn)行3批生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，結(jié)果與模型預(yù)測(cè)值基本一致，表明優(yōu)化結(jié)果可信，優(yōu)選的工藝條件適合生產(chǎn)操作。

本試驗(yàn)采用Box-Behnken中心復(fù)合設(shè)計(jì)及非線性擬合，避免了基于線性模型的正交試驗(yàn)和均勻設(shè)計(jì)的不足，模型的擬合程度好，預(yù)測(cè)結(jié)果更精確，研究結(jié)果表明：一步制粒過(guò)程中，進(jìn)樣速度和進(jìn)風(fēng)頻率存在交互影響，進(jìn)樣速度快，進(jìn)風(fēng)頻率低，制粒過(guò)程中顆粒沸騰不充分，與噴入的流浸膏接觸不均勻，濕顆粒不能及時(shí)干燥，會(huì)造成顆粒粒度過(guò)大，甚至在局部結(jié)塊，通過(guò)模型優(yōu)選出的最優(yōu)工藝在驗(yàn)證過(guò)程中顆粒的沸騰充分、穩(wěn)定，顆粒粒度適中，不同批次之間差異小，能充分滿足生產(chǎn)要求。

一步制粒過(guò)程中，顆粒的形成有2種方式：團(tuán)聚式長(zhǎng)大和噴涂式長(zhǎng)大[8]，試驗(yàn)過(guò)程中通過(guò)不同階段的取樣比較發(fā)現(xiàn)，在制粒初期，顆粒主要以團(tuán)聚式長(zhǎng)大，輔料粒子在噴入流浸膏的黏合作用下聚集成顆粒，同時(shí)物料本身的黏性被激發(fā)，濕潤(rùn)顆粒之間通過(guò)架橋作用相互聚集[9]，此時(shí)的顆粒長(zhǎng)大速度快，顆粒圓整度低，流動(dòng)性差，制粒后期，顆?；拘纬?，噴入的流浸膏噴涂到顆粒表面，能改善顆粒的圓整度及流動(dòng)性。

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Optimization of one-step pelletization technology of Jiuwei Xifeng

granules by response surface methodology

WANG Xiu-hai， YANG Xu-fang， FAN Ye-wen， ZHANG Yan-jun， XU Zhong-kun，

YANG Lin-yong， WANG Zhen-zhong， XIAO Wei

（1.Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co.， Ltd.， Lianyungang 222001， China;endprint

2. State Key Laboratory of Pharmaceutical Process New-teach for Chinese Medicine， Lianyungang 222001， China）

[Abstract] Using the qualified rates of particles as the evaluation indexes， the impact factors of one-step pelletization technology of Jiuwei Xifeng granules were selected from six factors by the Plackett-Burman experimental design and the levels of non-significant factors were identified. According to the Plackett-Burman experimental design， choosing the qualified rates of particles and angle of repose as the evaluation indexes， three levels of the three factors were selected by Box-Behnken of central composite design to optimize the experimental. The best conditions were as follows： the fluid extract was sprayed with frequency of 29 r·min^-1， inlet air temperature was 90 ℃， the frequency of fan was 34 Hz. Under the response surface methodology optimized scheme， the average experimental results are similar to the predicted values， and surface methodology could be used in the optimization of one-step pelletization for Chinese materia medica.

[Key words] Jiuwei Xifeng granules; response surface methodology; one-step pelletization; Plackett-Burman design; Box-Behnken design

doi：10.4268/cjcmm20142417

[責(zé)任編輯 馬超一]endprint