西安市第八醫(yī)院肝病六科（西安710061） 沙小瑩 王宏利 郭雅玲 張新昀

拉米夫定（LVD）是最早在我國(guó)批準(zhǔn)上市用于慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）的核苷類藥物，但隨著療程的延長(zhǎng)，容易出現(xiàn)耐藥問題，現(xiàn)已不被國(guó)內(nèi)外專家推薦為一線用藥。然而在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)，拉米夫定因價(jià)格優(yōu)勢(shì)及良好的安全性，暫無(wú)法被完全替代。如何及早預(yù)測(cè)拉米夫定耐藥，指導(dǎo)臨床合理用藥值得探索。

資料與方法

1 臨床資料 選擇西安市第八醫(yī)院2005～2010年初治服用拉米夫定治療的慢性乙型肝炎患者180例，選出47例治療4周HBV-DNA低于檢測(cè)值下限和59例治療24周HBV-DNA低于檢測(cè)值下限（4周HBV-DNA＞1000IU／ml）的患者分為兩組。入選的180例患者診斷均符合2010版《慢性乙型肝炎防治指南》中的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除肝硬化或重疊其它肝炎病毒感染者及聯(lián)合使用其他抗病毒藥物者。治療前患者HBV-DNA＞105IU／ml，ALT≥2ULN。所有患者分為治療A組與治療B組，其中治療A組：47例（男28例，女19例），平均年齡37．2±10．1歲。HBeAg陽(yáng)性16例，HBeAg陰性31例。治療B組：59例（男37例，女22例），平均年齡36．8±10．9歲。HBeAg陽(yáng)性20例，HBeAg陰性39例。兩組患者在性別、平均年齡、HBeAg陽(yáng)性或陰性方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)顯著性差異（P＞0．05），具有可比性。

2 治療方法 兩組患者均口服拉米夫定（葛蘭素史克公司生產(chǎn)）100mg／次，每日1次，直至觀察到發(fā)生基因耐藥后采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯膠囊10mg／d治療。

3 耐藥的標(biāo)準(zhǔn) 服藥過程中監(jiān)測(cè)HBV-DNA低于檢測(cè)值下限后再次復(fù)升＞1000IU／ml或檢測(cè)到HBV-DNA耐拉米夫定基因位點(diǎn)變異。

4 檢測(cè)方法 兩組患者均于入組后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBV-DNA（實(shí)時(shí)熒光PCR法，試劑由上海復(fù)星醫(yī)學(xué)科技發(fā)展有限公司提供）、乙肝五項(xiàng)定量（電化學(xué)發(fā)光法，試劑由雅培公司提供）、肝功能、腎功能（日本產(chǎn)全自動(dòng)生化分析儀），并注意觀察病人的癥狀、體征、作好記錄。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本組對(duì)所有數(shù)據(jù)比較采用卡方（χ2）檢驗(yàn)，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結(jié) 果

A組患者服用拉米夫定4周HBV-DNA低于檢測(cè)值下限（＜1000IU／ml），B組服用拉米夫定24周HBV-DNA低于檢測(cè)值下限（4周HBV-DNA＞1000IU／ml）。兩組1年內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)耐藥者。1～2年內(nèi)：A組患者發(fā)生拉米夫定耐藥1例，B組患者發(fā)生耐藥5例。2～3年內(nèi)：A組患者發(fā)生耐藥病例為3例，B組患者發(fā)生耐藥7例。A組患者累計(jì)發(fā)生拉米夫定耐藥4例 ，B組患者累計(jì)發(fā)生拉米夫定耐藥12例，兩組耐藥率比較有顯著性差異（P＜0．05）。

附表 兩組患者耐藥發(fā)生率比較

討 論

拉米夫定是一種核苷類抗病毒藥物，廣泛應(yīng)用于乙肝的治療，但其耐藥性不可忽視，其治療5年的耐藥率可達(dá)69%，發(fā)生耐藥的病毒株可與替比夫定發(fā)生交叉耐藥，對(duì)恩替卡韋的敏感性降低8倍。因此現(xiàn)已不作為核苷類抗病毒藥物的首選方案。由于經(jīng)濟(jì)因素是醫(yī)務(wù)人員與患者必須要考慮的問題，拉米夫定在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的應(yīng)用有其現(xiàn)實(shí)意義。為了提高拉米夫定療效，降低耐藥率的發(fā)生和獲得較好的效價(jià)比，必須從選擇合適的患者入手。本研究發(fā)現(xiàn)：HBV-DNA在4周內(nèi)下降到＜1000IU／ml較24周內(nèi)HBV-DNA下降到＜1000IU／ml的患者耐藥發(fā)生率明顯減低，由此作為觀察節(jié)點(diǎn)早期篩查拉米夫定適合人群，尤其是需要長(zhǎng)期服藥的慢性乙型肝炎患者，可優(yōu)化治療方案，既保證了慢性乙型肝炎患者的治療效果，又減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

最近，耐藥研究提出了基因屏障和藥代動(dòng)力學(xué)屏障的學(xué)說。病毒在復(fù)制過程中，出現(xiàn)病毒突變株，其中一些耐藥株在抗病毒藥物選擇壓力下被選擇出來。當(dāng)病毒復(fù)制被快速完全抑制時(shí)，藥物敏感株被最大限度地抑制，病毒突變株產(chǎn)生的可能性變小，因此耐藥株被選擇出來的可能性降至最低；當(dāng)抑制病毒不完全時(shí)，或因患者機(jī)體清除HBV的細(xì)胞免疫功能不足，病毒仍在復(fù)制，使耐藥突變的可能性增加?；蛞蚧颊邫C(jī)體病毒池中本存在耐藥突變株，對(duì)拉米夫定藥物敏感性低，易于發(fā)生耐藥。將優(yōu)化治療（RGT）24周觀察節(jié)點(diǎn)前移至4周，能明顯減低患者耐藥的發(fā)生率。

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