方繼良，洪洋，范洋洋，劉軍，馬云遙，徐春華，王鴻紅，馬迎歌，王小玲，劉志順，朱兵，孔健，榮培晶*

1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院放射科腦功能成像研究室，北京 100053

2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院針灸科，北京 100053

3.北京中醫(yī)藥大學(xué)護國寺中醫(yī)院針灸科，北京 100035

4.中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京100700

5.美國哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院瑪?shù)亵斔股镝t(yī)學(xué)成像中心，MA02129，美國

迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation，VNS)是近20年來興起的用于治療某些頑固性疾病的物理治療方法，對原發(fā)性高血壓、糖尿病、藥物抵抗型癲癇及抑郁癥有一定的療效，美國FDA先后批準(zhǔn)了VNS可作為難治性癲癇及抑郁癥的一種可行療法[1]。此療法通過手術(shù)在頸部放置刺激器，刺激左側(cè)頸部迷走神經(jīng)干，達到治療效應(yīng)。盡管此技術(shù)很有前途，但也存在費用高，手術(shù)有產(chǎn)生副作用風(fēng)險，還將會對患者病情產(chǎn)生消極影響[2]。2000年，Ventureyra[3]提出了經(jīng)皮刺激迷走神經(jīng)的概念(transcutaneous VNS，tVNS)，通過外耳道刺激產(chǎn)生“迷走神經(jīng)效應(yīng)”，國內(nèi)朱兵課題組近10年來進行了經(jīng)耳甲迷走神經(jīng)經(jīng)皮刺激術(shù)系列研究，初步表明對頑固性癲癇、血壓調(diào)控、血糖改善、緩解失眠、抑郁癥狀等多種病變有確切療效，還具有操作簡單、成本低廉、安全無創(chuàng)等優(yōu)點，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但其效應(yīng)的腦機制尚待闡明[4-8]。

本研究采用fMRI技術(shù)，經(jīng)皮電刺激正常人右側(cè)耳甲部迷走神經(jīng)分布區(qū)，觀察包括腦干的全腦血流動力學(xué)即時效應(yīng)，分析腦功能激活區(qū)及負(fù)激活區(qū)的變化。提出耳甲部迷走神經(jīng)刺激技術(shù)調(diào)制孤束核-邊緣葉腦網(wǎng)絡(luò)的假說。以此為探討耳迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療疾病的腦機理打下基礎(chǔ)，為耳迷走神經(jīng)刺激術(shù)替代手術(shù)植入性迷走神經(jīng)刺激治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本實驗共錄入16名健康志愿者，男9名，女7名，平均年齡23.8歲(18～27歲)，均為右利手，受試前3 d無任何藥物服用史，身體健康,無神經(jīng)精神病史及頭部外傷史。實驗通過了廣安門醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，實驗前每位受試者均填寫知情同意書、MRI檢查問卷，均無MR掃描禁忌證。

1.2 研究內(nèi)容

(1)正常人組經(jīng)皮電刺激耳甲迷走神經(jīng)的fMRI腦效應(yīng)；(2)正常人組上耳舟部對照電刺激的fMRI腦效應(yīng)。

1.3 研究方法

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激方法(圖1)：參照耳部迷走神經(jīng)解剖，耳迷走神經(jīng)支從外耳道后外下方進入耳廓之處的耳甲腔區(qū)，解剖學(xué)定位為外耳道后外下方，此區(qū)在耳穴腎上腺點與氣管點交叉的下方，暫命名為“迷走”穴。選取右側(cè)耳甲部及外耳道作為迷走刺激組，耳廓外耳緣中部，即上耳舟部作為對照刺激點。采用電磁屏蔽的銅導(dǎo)線，其遠(yuǎn)端為自制約5 mm直徑圓形錫片電極，用小透明膠條固定兩電極，在同一區(qū)域內(nèi)黏貼約相隔2 cm。電磁屏蔽線連接磁共振室門外的華佗牌經(jīng)皮儀(TENS-200，中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所與蘇州醫(yī)療用品廠有限公司聯(lián)合研制)，其為恒壓，電流連續(xù)輸出，脈沖為連續(xù)波，頻率為20 Hz，波寬0.2 ms，電刺激強度為患者能耐受而不致產(chǎn)生痛覺的痛閾下電流，此電流在掃描實驗前當(dāng)時測定，一般為4～8 mA。正常人刺激與對照實驗順序為均衡設(shè)計(隨機錄入16例受試者，第一受試者先接受迷走刺激實驗，那么下一受試者先接受對照部位刺激實驗，同一受試者兩次實驗間隔7 d)。

圖1 耳部經(jīng)皮試驗示意圖。紅色：迷走刺激區(qū) tVNS 經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激；蘭色：對照刺激區(qū) stVNS經(jīng)皮非迷走神經(jīng)刺激組Fig.1 Auricular point.Red color tVNS:tVNS on ACR.Blue color stVNS:sham tVNS on the superior scapha.

fMRI掃描方法：預(yù)先告知受試者試驗過程及注意事項，解釋經(jīng)皮電刺激感覺的分類和強度主觀評判方法，保證每一受試者得到相同的指令和信息。被試者在恒溫(24 ℃)完全休息30 min后，平臥在檢查床上，視聽封閉條件下閉眼安靜時掃描，先采集高清3D解剖像，然后，每個實驗部位粘連電極，先試電流量，以能忍受而不產(chǎn)生尖銳性疼痛為度。然后間斷通電6 min時行EPI-fMRI掃描，重復(fù)任務(wù)掃描一次(圖2)。

圖2 fMRI掃描的刺激模式圖。A：不通電；B：通電刺激S1、S2、S3Fig.2 fMRI block design paradigm.A:current off.B:current on S1,S2,S3.

使用GE1.5 T Signa Excite ⅡMRI掃描儀，頭部正交線圈。3D解剖T1 FSPGR參數(shù)： 矩陣256×192，F(xiàn)OV 200 mm×200 mm,層厚 1.4 mm，反轉(zhuǎn)角15°；EPI- fMRI圖像數(shù)據(jù)的采集參數(shù)：TR 2500 ms，TE 30 ms，矩陣64×64，NEX為1，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚3.0 mm，層間距0.5 mm，41層，反轉(zhuǎn)角90°，全腦橫斷掃描，平行于AC-PC線,包括小腦和腦干，每次掃描前空掃4次。

fMRI試驗組塊設(shè)計(圖2)。受試者心理行為反應(yīng)實時記錄：預(yù)先測定并記錄最大電流量，掃描完成時馬上要求受試回答，由實驗者記錄每一志愿者的感覺及評分。根據(jù)美國麻省總院針刺試驗針感記錄表MASS[9]確定得氣感覺，包括：酸痛、壓感、酸、沉、脹、熱、涼、麻木、麻刺、鈍痛，另外也記錄尖銳性疼痛和其他不適感。0分為無感覺，1～3分為輕度，4～6分中度，7～9分重度，10分為最大可忍受或不可忍受針感。迷走刺激及對照刺激時，均觀察記錄每分鐘的心率及呼吸頻率。感覺數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析：采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。兩樣本配對t檢驗比較耳甲部及上耳舟部電流量，配對卡方檢驗針感頻率差異，Wilcoxon Signed Ranks 檢驗此兩組的針感強度變化。fMRI數(shù)據(jù)處理和分析：采用SPM8圖像處理分析軟件分析數(shù)據(jù)，一般線性模型(GLM)方法：預(yù)處理包括realignment，normalization,smoothing，ART 技術(shù)被用來去除移動及全腦平均信號(http://web.mit.edu/swg/software.htm)。然后行個體及組分析比較。第一級分析包括迷走及對照刺激個體分析。第二級分析包括組分析及組間比較，共包括迷走刺激組、對照刺激組、迷走-對照刺激組。

重點分析感興趣腦區(qū)部位、腦干的孤束核、三叉神經(jīng)核、邊緣葉系統(tǒng)，包括杏仁核(Amyg)、海馬回(HP)、旁海馬回(ParaPH)；額葉內(nèi)側(cè)回(BA10/11 medial)，扣帶回前部(ACC)、前下部(BA24/32、BA25)、頂葉內(nèi)側(cè)回(Precuneus，BA7 medial)、扣帶后部(BA23，31)。另外還觀察體感Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、島葉、丘腦、扣帶回中部、腦干籃斑核及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、小腦蚓部等。

2 結(jié)果

2.1 行為學(xué)數(shù)據(jù)-針刺穴位電流量及針感比較

15名受試者fMRI數(shù)據(jù)參加分析(1例數(shù)據(jù)因不全排除在統(tǒng)計分析之外)，平均年齡(23.9±3.5)歲，迷走及對照部刺激電流量為(6.47±0.54)mA、(6.87±0.41)mA，(t=－0.685，P=0.505)， 未見顯著性差異。迷走刺激及對照刺激時，心率及呼吸頻率均未發(fā)現(xiàn)明顯異常變化，掃描后詢問受試者，均未訴及胸部不適感。

正常人不同耳部兩組間電刺激頻率相似分布，順序為麻刺、麻木、脹滿、壓感、熱感、沉重、酸痛、鈍痛、涼感；組間比較未見明顯差異(P＞0.05)。

電刺激強度兩組均依次由高到低的順序為麻刺、麻木、酸痛、脹滿、熱感、壓感、沉重、鈍痛，組間比較未見明顯差異(P＞0.05)。

2.2 腦血流動力學(xué)變化(BOLD-fMRI信號變化)及其對比分析

正常人經(jīng)皮電刺激迷走、對照部的腦激活、負(fù)激活區(qū)域分布及差異(表1，2；圖3～5)：16例正常受試者(1例因數(shù)據(jù)不全，未作納入分析)。因每次實驗均重復(fù)掃描一次任務(wù)態(tài)，每組分別累加得30個組塊序列掃描，均納入迷走及對照組對比分析。

2.2.1 耳甲部迷走刺激的腦功能變化(圖3，4)

表2 迷走電刺激與對照組腦效應(yīng)比較圖(15名志愿者，每組30個實驗,P＜0.005；體素閾值＞3 voxel )Tab.2 Comparison between signal in tVNS and Sham(30 runs,15subjects,P＜0.005,20 voxel)

負(fù)激活區(qū)：廣泛而較強的負(fù)激活腦區(qū)。延髓部負(fù)激活區(qū)相當(dāng)于左側(cè)孤束核位置；大腦部主要分布于頂上回BA7(precuneus)，前中央回BA4；邊緣葉系統(tǒng)：后扣帶回BA31、23、29、30，雙側(cè)顳極BA38及下顳回BA20，雙側(cè)下丘腦、旁海馬回，海馬和杏仁核，左側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉BA10。另外可見于前輔助運動皮層BA6內(nèi)側(cè)部，小腦。激活區(qū)：主要位于左側(cè)體感Ⅱ區(qū)，雙側(cè)頂葉下回BA40，右顳上回，左側(cè)島葉前部，額下外側(cè)回BA44、BA47及額極部。

2.2.2 對照部電刺激腦功能變化(圖5)

負(fù)激活區(qū)：中腦右側(cè)三叉神經(jīng)感覺核、右腦橋核。右頂楔葉、雙側(cè)顳極、顳下葉；重要的邊緣葉區(qū)域：前、中、后扣帶回BA24、32、23區(qū)。左枕葉BA18區(qū)、右前額葉及額上葉、左小腦。 激活區(qū)：較廣泛而強的激活區(qū)，可見于左側(cè)SⅡ、雙側(cè)頂下回BA40區(qū)、額下回BA46區(qū)、右側(cè)額下回BA44區(qū)、顳上回BA42區(qū)、左側(cè)額中回內(nèi)側(cè)部BA8、前中央回BA6區(qū)外側(cè)部、緣上回BA40。

2.2.3 兩組間比較結(jié)果(表2)

迷走刺激產(chǎn)生了更強的信號，主要位于右島葉、右中腦核臨近錐體束及黑質(zhì)部位、右枕葉視區(qū)、左顳極、右上額葉BA6、小腦。

3 討論

近年來，植入性迷走神經(jīng)刺激術(shù)(invasive VNS,iVNS)已成為藥物抵抗型癲癇及抑郁癥的有效治療方法[1]。但是，因其需要手術(shù)，手術(shù)存在一定的風(fēng)險及不良反應(yīng)，使其推廣受到限制[2]。新近發(fā)展的經(jīng)耳迷走神經(jīng)刺激技術(shù)(tVNS)，在動物及人體實驗中，已發(fā)現(xiàn)具有iVNS相似的效應(yīng)[6，8-9]。但是，腦中樞神經(jīng)通路及其效應(yīng)上需得到證實，才可能使其發(fā)展成為一門臨床可能替代iVNS的治療新技術(shù)。

圖3 tVNS全腦激活及負(fù)激活圖 圖4 tVNS產(chǎn)生了腦干孤束核明顯負(fù)激活效應(yīng)。藍(lán)色為負(fù)激活，NTS：孤束核；PCC：后扣帶回 圖5 對照部電刺激產(chǎn)生了三叉神經(jīng)中腦核明顯負(fù)激活效應(yīng)。藍(lán)色為負(fù)激活，1：左側(cè)三叉神經(jīng)中腦核；2：中扣帶回；3：前楔回；5：右旁海馬。紅色為激活，4：額上回(BA8)Fig.3 Map of tVNS eliciting the deactivation and activation in the brain.Fig.4 tVNS eliciting the deactivation in the nucleus of tract solitary in brainstem.Blue color means deactivation.NTS:nucleus of tract solitary.PCC:posterior cingulate cortex.Fig.5 sham tVNS elicited the deactivation in the nucleus of trigeminal nerve in the mid brainstem.Blue color means deactivation.1:nucleus of trigeminal nerve.2:MCC(middle cingulate cortex).3:precuneus.5:parahippocampus.Red color means activation.4:superior frontal gyrus(BA8).

3.1 經(jīng)皮電刺激耳部感覺分析

針灸理論及臨床實踐表明，耳部具有較多的穴位，針刺穴位時產(chǎn)生的得氣針感，是一種特別的復(fù)合感覺，常包括酸麻脹重等多種成分。在既往的正常人體針研究中，發(fā)現(xiàn)不同體部7個穴位對電針針感頻率、強度相似，脹滿、麻木和酸感最常見和最明顯，沉重、壓感和麻刺次之[10]。本實驗發(fā)現(xiàn)耳甲迷走點及耳廓外緣電刺激感覺相似，麻刺、麻木、脹滿感最為常見。在神經(jīng)分布來說，耳甲部以迷走神經(jīng)、耳大神經(jīng)分布為主，而耳廓部主要由耳大神經(jīng)分布，神經(jīng)分布存在明顯的交叉重疊[11]，耳部不同位置具有相似的感覺符合感覺神經(jīng)生理學(xué)原理。電生理研究表明，不同類型的神經(jīng)纖維傳導(dǎo)的主要感覺不同，如酸痛、鈍痛、熱感主要由慢傳導(dǎo)纖維Aδ和C纖維.麻木及麻刺感由 Aβ傳導(dǎo)。但也存在部分交叉重疊現(xiàn)象。我們的結(jié)果與既往體針研究不同的可能原因：前者為四肢肌肉穴位手針或經(jīng)皮刺激，肌肉組織肌梭神經(jīng)傳導(dǎo)酸痛感。而我們的實驗為耳部穴位的表皮電刺激，對Aβ及皮膚感覺纖維效果較明顯，麻刺及麻木較易產(chǎn)生。

3.2 耳針與tVNS聯(lián)系的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)

耳針療法是祖國醫(yī)學(xué)的重要組成部分，數(shù)千年來，已成為具有系統(tǒng)的理論和豐富的臨床實踐經(jīng)驗的一門學(xué)科，但其現(xiàn)代作用機理還不十分清楚。臨床經(jīng)驗表明，耳針對人體內(nèi)臟(臟腑)的生理病理功能的調(diào)節(jié)作用與針刺對迷走神經(jīng)的調(diào)制效應(yīng)密切相關(guān)，如耳針產(chǎn)生的心臟、肺及支氣管，胃腸道的效應(yīng)明顯與迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)功能重疊?，F(xiàn)代解剖學(xué)認(rèn)為，迷走神經(jīng)在外耳有一分支即迷走神經(jīng)耳支，主要分布于外耳耳甲區(qū)，盡管此部位在耳穴中未包括全部內(nèi)臟器官穴位點，但集中了主要臟腑的耳穴，如心臟、肺及支氣管、胃腸道、內(nèi)分泌、腦等。示蹤顯影神經(jīng)形態(tài)學(xué)研究表明，迷走神經(jīng)耳支纖維投射到迷走神經(jīng)上核、孤束核(nucleus of tract solitary，NTS)，還有纖維投射到三叉神經(jīng)脊束核(TN，spinal nucleus of trigeminal nerve)。這樣，針刺耳甲部的穴位通過刺激迷走神經(jīng)耳支投射到NTS，之后產(chǎn)生的效應(yīng)與iVNS效應(yīng)相似，通過NTS發(fā)出的纖維多突觸投射到延髓中部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、臂旁核、藍(lán)斑核、杏仁核、下丘腦、額眶回等的結(jié)構(gòu)，對大腦產(chǎn)生彌散性的影響[11]。

3.4 iVNS腦效應(yīng)的功能成像研究

近20年來，多種腦功能成像技術(shù)迅速發(fā)展，如PET、SPECT及BOLD-fMRI已成功應(yīng)用到侵入性迷走神經(jīng)刺激療法的腦機理研究中，綜合研究表明，iVNS產(chǎn)生了即時及長期的腦區(qū)功能變化效應(yīng)，主要作用于邊緣葉系統(tǒng)：海馬、旁海馬、杏仁核、下丘腦、前扣帶回及腹內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)眶額皮層等[12-13]。這些變化的腦區(qū)關(guān)聯(lián)到迷走神經(jīng)及其投射系統(tǒng)，與神經(jīng)精神疾病的發(fā)生相關(guān)，為iVNS在治療癲癇及抑郁中的作用提供了初步的神經(jīng)解剖依據(jù)。

3.5 tVNS的fMRI任務(wù)態(tài)研究

對于耳部tVNS的腦功能成像研究，目前還不多，只局限于fMRI在正常受試者身上進行，初步觀察了tVNS在左外耳道的即時腦效應(yīng)，對tVNS的可行性進行了評估，在使用刺激技術(shù)的方法上進行了探討[14-16]。

既往tVNS的fMRI研究中，Kraus等[14]2007年首次比較左側(cè)外耳道與耳廓中部刺激，在迷走刺激組，發(fā)現(xiàn)明顯廣泛的邊緣葉及顳區(qū)的負(fù)激活區(qū)，如雙側(cè)杏仁核、旁海馬、楔葉、中顳回、后扣帶回、左海馬；信號增強區(qū)為雙側(cè)島葉及前中央回、右丘腦及右前扣帶回；在對照組，顯示旁中央葉及右旁海馬區(qū)的信號減低，其他區(qū)域顯示中央前回及上中額回信號增強。與我們的實驗邊緣葉負(fù)激活相似，但我們直接看到了迷走腦干核團-孤束核及對照刺激三叉神經(jīng)核的負(fù)激活現(xiàn)象。最近，Kraus等[15]又進行了左外耳道前后壁刺激比較研究，發(fā)現(xiàn)前壁刺激產(chǎn)生了強烈的藍(lán)斑核及孤束核的負(fù)激活效應(yīng)。Dietrich等[16]采用左側(cè)外耳道刺激4例正常受試者，發(fā)現(xiàn)了藍(lán)斑核、丘腦、左后扣帶回的激活及伏核的負(fù)激活，認(rèn)為與tVNS抗抑郁及治療情感相關(guān)疾病可能有關(guān)。本次實驗樣本較前文獻記載明顯增大，達到15人，共計每組30個實驗，得到的結(jié)果既證實了既往iVNS及tVNS效應(yīng)腦功能成像相似的結(jié)果，前額葉及邊緣葉系統(tǒng)明顯的負(fù)激活，也顯示了在腦干部的明顯負(fù)激活效應(yīng)，這說明耳甲部與迷走初級中樞孤束核直接相關(guān)。

3.6 右側(cè)迷走神經(jīng)刺激腦功能成像研究的意義

既往VNS治療的大量基礎(chǔ)及臨床試驗均采用左側(cè)迷走神經(jīng)刺激。其原因是基于右側(cè)頸部迷走神經(jīng)干存在較多的支配心血管下行迷走副交感支所致。在豬癲癇模型上，右側(cè)迷走刺激與左側(cè)一樣抑制了人工所誘導(dǎo)的脊髓癲癇[17]。在個案報道中，癲癇病人身上也發(fā)現(xiàn)右側(cè)迷走刺激iVNS得到了較好的療效，而未引起明顯的心血管副作用[18]。目前，功能影像學(xué)研究也只局限于左側(cè)迷走神經(jīng)刺激，因此，筆者采用的右耳甲部刺激實驗將幫助進一步了解了迷走刺激在臨床上的可行性，豐富了其機制多角度的研究[19]。

本研究在樣本量上雖然較既往研究多，但還是較?。贿€需采集病人治療前后的fMRI數(shù)據(jù)，與臨床指標(biāo)變化作相關(guān)分析，從功能影像上揭示其治療機制。本研究采用fMRI技術(shù)，觀察到經(jīng)耳迷走神經(jīng)刺激產(chǎn)生了與既往植入性迷走神經(jīng)刺激相似的腦效應(yīng)如廣泛的邊緣葉系統(tǒng)負(fù)激活，更重要的是，在腦干迷走神經(jīng)核上觀察到了直接的效應(yīng)。初步證實了我們的假說“迷走神經(jīng)刺激術(shù)調(diào)制孤束核-邊緣葉腦網(wǎng)絡(luò)”。

致謝：感謝導(dǎo)師組(朱兵、喻曉春、榮培晶研究員)的指導(dǎo)。

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