章桃，聶婷婷，賈巖龍，易美芝，戴卓智，延根，吳仁華，2*

1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院放射科，汕頭 515041

2.廣東省醫(yī)學(xué)影像實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心，汕頭 515041

組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA)溶栓治療是改善急性缺血性卒中預(yù)后的有效治療方法，即在急性卒中發(fā)病3h時間窗內(nèi)應(yīng)給予rt-PA靜脈溶栓治療[1]。但在缺血性腦卒中溶栓治療的安全性和有效性方面的研究顯示，血腦屏障(blood brain barrier,BBB)損傷變化可直接影響溶栓的效果[2-3]。然而，缺血性腦卒中早期階段BBB損傷的相關(guān)評判標(biāo)準(zhǔn)尚未清楚。起病3 h內(nèi)，尚缺乏有關(guān)急診分診腦卒中的有效篩查工具及評分系統(tǒng)。目前發(fā)病3 h內(nèi)CT僅能提供排除腦出血的有效信息，并為rt-PA溶栓治療提供有效依據(jù)[4-5]。增強(qiáng)MRI是一種敏感的在活體條件下檢測BBB損傷的理想方法[6]，但在腦卒中早期因再灌注副影響而使其運(yùn)用受限，不能為行rt-PA治療篩查選擇提供更有用的客觀依據(jù)。頻譜是在活體上能無創(chuàng)性檢測腦代謝物的方法，特別是病變早期能為缺血缺氧所引起的急劇能量衰竭、鈣過度的積累、線粒體基因表達(dá)失調(diào)、自由基的產(chǎn)生、酸中毒及細(xì)胞凋亡相關(guān)性急性腦卒中的早期診斷提供有效影像學(xué)信息及客觀依據(jù)[7]。筆者利用能準(zhǔn)確把握發(fā)病時間段的大腦中動脈栓塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)大鼠模型在7.0 T動物MR掃描儀上通過1H MRS和CE-T1WI主要技術(shù)，研究缺血性腦卒 中發(fā)病3 h內(nèi)MRS中某些特異性代謝物如?；撬峒肮劝彼岬淖兓c同一時間段CE-MRI結(jié)果(BBB的變 化)的聯(lián)系，來探討這些代謝物變化對判定BBB破壞的意義。

1 材料及方法

1.1 動物準(zhǔn)備

動物使用過程符合國家衛(wèi)計(jì)委指導(dǎo)動物研究準(zhǔn)則(實(shí)驗(yàn)動物飼養(yǎng)及使用準(zhǔn)則)，并經(jīng)汕頭大學(xué)動物倫理委員會批準(zhǔn)。20只SD雄性大鼠(購自北京實(shí)驗(yàn)動物中心)，體重250～280 g，飼養(yǎng)于明、暗環(huán)境各12 h，自由獲取食物和水。所有動物飼養(yǎng)的設(shè)施及環(huán)境條件符合中國國 家標(biāo)準(zhǔn)《實(shí)驗(yàn)動物環(huán)境及設(shè)施》(GB14925-2001)對普通動物實(shí)驗(yàn)設(shè)施的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，動物飼養(yǎng)管理和動物實(shí)驗(yàn)操作符合《北京市實(shí)驗(yàn)動物管理?xiàng)l例》法規(guī)的要求。

1.2 缺血腦卒中MCAO大鼠動物模型的建立

利用大鼠大腦中動脈內(nèi)栓線阻斷方法，具體步驟如下：用10%水合氯醛溶液400 mg/kg，腹腔注射麻醉動物，大鼠仰臥位固定四肢，備皮消毒，頸部正中切開皮膚，鈍性分離各層組織，分離到氣管前肌后，沿右側(cè)胸鎖乳突肌腱向下分離，見到頸動脈鞘后可上拉鉤。用眼科剪剪開頸動脈鞘，暴露右側(cè)頸總動脈(common carotid artery，CCA)，沿CCA分離至頸內(nèi)動脈(internal carotid artery，ICA)和頸外動脈(external carotid artery，ECA)分叉后一段，仔細(xì)分離避免損傷迷走神經(jīng)和氣管，置5-0絲線備用。將ECA近心端及遠(yuǎn)心端結(jié)扎，中間剪斷，并在ICA和ECA分叉處的ECA根部置5-0絲線并打一個活結(jié)備用，然后將ICA、CCA用動脈夾夾閉。用眼科剪在ECA游離端剪一小口，并將ECA游離端拉至與ICA成一條直線，將尼龍線由ECA插入，插入后用所置5-0絲線適當(dāng)用力結(jié)扎，以防止出血，打開ICA處動脈夾，將尼龍線插入ICA，繼續(xù)插入至顱內(nèi)，插入深度約(18.5±0.5)mm至微感阻力，使尼龍線頭端通過大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)起始處，到達(dá)較細(xì)的大腦前動脈(anterior cerebral artery，ACA)，此時即實(shí)現(xiàn)右側(cè)MCA的血流阻塞，稍用力拉緊所置5-0絲線，以結(jié)扎ECA來固定尼龍線和防止出血。阻斷成功后將ECA結(jié)扎，然后逐層縫合，以備MRI檢查。

所用20只SD大鼠分為4組，每組5只，4組大鼠均在梗死10 min時用DWI確認(rèn)梗死成功。1～3組用于CE-T1WI掃描，各組分別于梗死后“30 min、1.5 h和2 h”不同時間點(diǎn)再灌注(拔掉線即為再灌注)，以梗死后再灌注的時間點(diǎn)不同分組，各組均在再灌注后即刻注入造影劑并行動態(tài)掃描，追蹤至增強(qiáng)后2h。第4組用于MRS采集，未行再灌注，分別在大腦中動脈梗死1、2及3 h后進(jìn)行。

1.3 MRI及MRS

在體MRI及MRS實(shí)驗(yàn)前，將尚在麻醉狀態(tài)的MCAO大鼠俯臥位放置，頭部固定，頭部固定器內(nèi)有可調(diào)節(jié)氣體管道，在掃描過程中由管道通入1.5%～2.0%異氟烷和空氣混合氣體(250 ml/min)持續(xù)麻醉。20只MCAO大鼠分4組，每組5只全部接受MRI檢查，使用Drive 2(安捷倫科技、美國)160 mm孔徑7.0 T動物MR掃描儀，400 mT/m梯度線圈，采集波譜使用專用動物腦表面線圈(20 mm，157～350 MHz，安捷倫科技、美國)以激發(fā)及接受MRI信號。

第1～3組，首先采集定位圖，確定動物位置擺放正確及圖像質(zhì)量，再行DWI序列確認(rèn)梗死成功，而后獲得T1WI(自旋回波SEMS，TR 500 ms，TE 10 ms，層厚1.0 mm，矩陣128×128)，于缺血梗死30 min(第1組5只)、1.5 h(第2組5只)和2 h(第3組5只)再灌注，各組均在再灌注后即刻從尾靜脈注射釓噴酸葡胺(gadolinium diethylene-trianmine pentaacetic acid，Gd-DTPA)，劑量為0.1 mmol/kg，后行動態(tài)掃描，追蹤至增強(qiáng)后2 h。

第4組，同樣采集定位圖，確定動物位置擺放正確及圖像質(zhì)量，先行DWI序列確認(rèn)梗死成功，而后獲取FSETrace(快速自旋回波RARE，TR 2500 ms，TE 48 ms，回波鏈4，層厚1.0 mm，矩陣128×128)圖像以備定位感興趣區(qū)(VOI)，VOI選擇缺血病變區(qū)及對側(cè)正常區(qū)域(3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm)，調(diào)整VOI使其準(zhǔn)確定位于DWI上高信號區(qū)。采用Ge3D自動勻場，勻場效果達(dá)到水峰帶寬15～20 Hz，選用超短回波時間激發(fā)序列(STEAM)獲取MRS信號，TR 5000 ms，TM 12.72 ms，TE 2.35 ms，光譜寬度5000 Hz，NEX為160，掃描時間13 min。掃描前采集獨(dú)立水峰，以評價勻場效果、估計(jì)渦流影響并作為物質(zhì)絕對定量分析的參考，波譜采集時使用VAPOR抑制水信號。MRS采集分別在大腦中動脈梗死1、2及3 h后進(jìn)行。

采集的MRS原始數(shù)據(jù)使用LCModel絕對定量分析[8]。原始數(shù)據(jù)采用標(biāo)準(zhǔn)格式(FIDs)輸入，沒有進(jìn)一步的T1和T2校正，獲取水抑制后譜線在0.2～4.0 ppm之間代表的各物質(zhì)，分析以下諸代謝物：肌酸(Cr)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、甘油磷酰膽堿(GPC)、磷酰膽堿(PCho)、肌醇(MI)、乳酸(Lac)、N-乙酰天冬氨酸(NAA)，N-乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)、磷酸肌酸(PCr)，?；撬?Tau)。為獲取更可靠的結(jié)果，部分代謝物[天冬氨酸和乙酰天冬氨酰谷氨酸化合物(NAA+NAAG)、谷氨酸和谷氨酰胺化合物(Glu+Gln)、甘油磷酰膽堿和磷酰膽堿化合物(GPC+Pcho)、肌酸和磷酸肌酸化合物(Cr+PCr)]以總量形式參與計(jì)算，代謝產(chǎn)物MI和Tau單獨(dú)量化。

用標(biāo)準(zhǔn)誤差估計(jì)和最大下界(CRLBs)方法對LCModel波譜分析所得的各物質(zhì)定量賦予可靠性或不確定性[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)分析均用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理，計(jì)量資料用單因素方差分析(ANOVA)，使用t檢驗(yàn)在組均值之間執(zhí)行成對比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

第1組MCAO大鼠缺血梗死30 min再灌注30 min后在增強(qiáng)T1WI上未顯示增強(qiáng)效應(yīng)，第2組梗死1.5 h再灌注30 min后增強(qiáng)掃描觀察到腦室系統(tǒng)有明顯高信號，而第3組梗死2.0 h再灌注30 min后增強(qiáng)掃描則觀察到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)有異常的高信號(圖1)。

T2WI上MCAO大鼠均未顯示明確的梗死灶，而10 min MCAO大鼠DWI上均顯示有異常的高信號分布在大腦中動脈供血的紋狀體區(qū)及頂葉皮層區(qū)，ADC上均觀察到有異常的低信號區(qū)同DWI上異常高信號區(qū)匹配，且出現(xiàn)在同一時間段(圖2)。

第4組MCAO大鼠分別以大腦中動脈栓塞1 h后MCAO大鼠病變中心及對側(cè)正常區(qū)域?yàn)楦信d趣區(qū)得到MRS數(shù)據(jù)，用LCModel分析后顯示由病變區(qū)獲得的譜線位于1.33～1.35 ppm的Lac雙峰增高，主要位于2.02 ppm的NAA峰下降(圖3A，B)，大腦中動脈梗死后各小時段測到的病變區(qū)Lac和NAA絕對濃度亦較正常對側(cè)組有顯著性差異(P＜0.01)。病變區(qū)主要位于2.1～2.4 ppm和3.65～3.8 ppm的谷氨酸類化合物Glx(Gln+Glu)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glu、抗氧化與滲透有關(guān)代謝物Tau、主要位于3.05 ppm的Cr+PCr濃度，1 h開始逐漸上升，到2 h段呈高峰，3 h段呈明顯下降的趨勢。其中Tau、Glx和Cr+PCr 2 h段的絕對濃度比1、3 h段測到的濃度高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)(圖3C，D)。1、2、3 h各時間段主要位于3.20 ppm的GPc+PCh和Lac濃度未見特異性改變。

圖1 A：大腦中動脈梗死30 min再灌注30 min后增強(qiáng)T1WI，未見明顯高信號；B：大腦中動脈梗死1.5 h再灌注30 min后增強(qiáng)T1WI，可見腦室系統(tǒng)高亮信號 ；C：大腦中動脈梗死2 h再灌注30 min后增強(qiáng)T1WI，可見腦實(shí)質(zhì)內(nèi)增強(qiáng)信號Fig.1 Evolution of BBB damage and tissue infarction within the fi rst 3 h after MCAO onset.In the 0.5 h MCAO group,after 0.5 h reperfusion,no hyperintense signals were seen(A),while in the 1.5 h MCAO group,abnormal hyperintense signals were seen in both lateral ventricles and the central canal in the CE-T1WI image(B),and expanded with time to other MCA regions,including the ventromedial striatum in the 2 h MCAO group(C),after 0.5 h reperfusion.

3 討論

溶栓治療時間窗內(nèi)發(fā)生的BBB的破壞對缺血性腦卒中溶栓治療安全性和有效性有很大影響。不能獲得足夠的信息指導(dǎo)溶栓治療，限制了rt-PA靜脈溶栓治療給患者帶來的益處。如何快速、有效、簡便篩查出適合rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者一直是關(guān)注和研究的熱點(diǎn)，影像學(xué)指導(dǎo)的缺血性腦卒中個體化溶栓治療是今后發(fā)展的一個方向。近年來隨著CT、MRI技術(shù)的發(fā)展，可對缺血性腦卒中進(jìn)行快速神經(jīng)影像學(xué)評價，在急性缺血性腦卒中個體化治療方面發(fā)揮一定的作用。但CT對超急性期的腦梗死以及腦缺血半暗帶的診斷敏感性較低，而且對某些部位如幕下病變的敏感性不如MRI。MRI通常比其他斷層掃描具有更高的空間分辨率，隨著MRI技術(shù)的不斷進(jìn)步，能夠同時進(jìn)行解剖定位及生理、代謝方面的分析，并快速評估組織血流變化為臨床制定個體化治療提供幫助。比如，依據(jù)DWI和PWI不匹配理論判定缺血半暗帶等，使影像學(xué)指導(dǎo)的個體化溶栓治療成為急性缺血性腦卒中治療研究的熱點(diǎn)和發(fā)展方向[9-12]，但早期DWI可視化擴(kuò)展及PWI隨時間變化等有待解決的問題尚多。筆者初步研究表明：運(yùn)用多模式MRI檢查序列可以在急性缺血性腦卒中發(fā)展過程中描述BBB破壞的時空演化，并檢測同時間段其腦代謝物變化，這些特異性非常高的代謝物有可能反映BBB的演化過程，在篩選溶栓治療患者和判斷療效方面均有較大應(yīng)用價值，特別是對rt-PA溶栓治療時間窗不明確者的篩選。

增強(qiáng)MRI是一種敏感的在活體條件下檢測BBB損傷的理想方法[6]，所用對比劑Gd-DTPA是一種順磁性金屬離子螯合物，其原型在體內(nèi)有很高的穩(wěn)定性，且毒性很低，可通過腎小球的濾過很快被清除。Gd-DTPA不能通過正常腦組織的BBB[13]，因此，如果存在有Gd-DTPA的增強(qiáng)，即表明BBB受到破壞，通透性增加。Lo等[14]采用Gd-DTPA增強(qiáng)MRI和免疫組織化學(xué)方法對兔局灶性腦缺血時BBB的破壞進(jìn)行了對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)MRI所顯示的BBB受損的區(qū)域與血清蛋白漏出引起的免疫組織化學(xué)染色的區(qū)域相一致。本研究中采用增強(qiáng)MRI的方法研究了短暫腦缺血后BBB的破壞情況，發(fā)現(xiàn)缺血30 min后再灌注組沿著時間的變化未見增強(qiáng)效應(yīng)，但缺血1.5 h后再灌注組30 min可見腦室系統(tǒng)(側(cè)腦室、三腦室)均有顯著強(qiáng)化，而缺血2.0 h后再灌注組腦實(shí)質(zhì)部分已被強(qiáng)化，這表明BBB受到了破壞，Gd-DTPA從受損的脈絡(luò)叢滲透到了側(cè)腦室BBB并滲透到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。BBB存在于脈絡(luò)叢上皮，其結(jié)構(gòu)特征為脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞的緊密連接，這些緊密連接的上皮細(xì)胞限制了蛋白質(zhì)和其它非脂溶性分子在血液與腦脊液之間的通透。因此，BBB破壞的機(jī)制可以認(rèn)為是由于脈絡(luò)叢上皮缺血性損傷的結(jié)果。脈絡(luò)叢、海馬、背外側(cè)紋狀體和新皮層被認(rèn)為是最易遭受缺血性損傷的區(qū)域。本研究結(jié)果也表明脈絡(luò)叢最先受到破壞，紋狀體區(qū)的BBB皮層更易受到破壞，研究中還清晰觀察到缺血后BBB破壞的過程及其時間段[2]。

圖2 A～C：依次為MCAO 10 min T2WI、DWI、ADC。T2WI上MCAO大鼠均未顯示明確的梗死灶，而10 min MCAO大鼠DWI上均顯示有異常的高信號分布在大腦中動脈供血的紋狀體區(qū)、頂葉皮層區(qū)，ADC上均觀察到有異常的低信號區(qū)同DWI上異常高信號區(qū)匹配Fig.2 T2-weighted image(A),DWI(B),and ADC map(C)of a rat 10 min after middle cerebral artery occlusion.Hyperintense lesions in the right corpus striatum and parietal cortex are clearly identifi ed on DWI,and a corresponding reduction in ADC values(hypointense)can be seen on the ADC map,whereas no lesion signs were observed on the T2-weighted image acquired 10 min after ischemia onset.

圖3 A：是采集頻譜VOI區(qū)；B：經(jīng)LCModel 處理后MRS圖；C,D：是缺血病變區(qū)不同時間段(1、2、3 h)Taurine和Glutamate MRS結(jié)果，其中2 h明顯高于1、3 h段(*P ＜ 0.05)Fig.3 A:The location of VOI(3.5 mm × 3.5 mm × 3.5 mm)in the brain of MCAO rat subjected to DWI.B:1H-MRS in the ischemic regions.C,D:Taurine and glutamate concentrations in the ischemic regions at different times after MCAO are shown.Error bars indicated the standard deviation.Signifi cance level:*P ＜ 0.05.

1H MRS是目前惟一能無創(chuàng)性觀察活體組織代謝及生化變化的技術(shù)，已在臨床上廣泛應(yīng)用，譬如在神經(jīng)系統(tǒng)方面的應(yīng)用[15]。1H MRS在腦內(nèi)所能探測到的代謝物都與三羧酸循環(huán)和能量代謝有關(guān)，特別是能為缺血缺氧所引起的急劇能量衰竭、鈣過度的積累、線粒體基因表達(dá)失調(diào)、自由基的產(chǎn)生、酸中毒及細(xì)胞凋亡相關(guān)性急性腦卒中的早期診斷提供有效影像學(xué)信息及客觀依據(jù)[16]。本研究中大腦中動脈梗死1 h時測到的波譜顯示，MCAO大鼠病變中心VOI(DWI高信號區(qū))比對側(cè)正常區(qū)域有明顯的Lac增高及NAA峰下降。隨時間的變化梗死1、2、3 h GABA、NAA和NAA+NAAG濃度呈逐漸下降的趨勢。另外，有研究表明Lac值升高而NAA值無明顯下降的區(qū)域既可能是缺血后可以挽救的組織，即可能診斷缺血性半暗帶[16]。但本研究中大腦中動脈栓塞3 h內(nèi)病變區(qū)Lac和NAA的濃度未見相關(guān)性。

抗氧化與滲透有關(guān)代謝物Tau、谷氨酸類化合物Glx和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glu、Cr+PCr濃度，1 h開始逐漸上升，到2 h時呈高峰，3 h后出現(xiàn)明顯下降的趨勢。特別其中Tau峰在大腦中動脈栓塞2 h段的絕對濃度明顯高于其他時間段測到的濃度，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義(P＜0.01)并且有特異性。大腦中?；撬崴接梢鄥⑴c在BBB中的牛磺酸運(yùn)輸系統(tǒng)來調(diào)控，就是說缺血性腦卒中病變區(qū)?；撬崴介g接反映BBB損傷變化[17]。因此，這種特異性變化有可能間接反映缺血性腦卒中發(fā)病中BBB破壞的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過程，并在篩選rt-PA治療者方面起到重要的作用。

利用影像學(xué)工具描述超急性缺血性腦卒中BBB時空演化目前還缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，因梗死血管不同、不同程度側(cè)支循環(huán)的存在及腦組織自身功能程度不同，引起B(yǎng)BB破壞程度和時間不同，所以對腦梗死的病因評價尚需綜合分析。另外，在體動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能與患者實(shí)際情況存在著部分差異，但在準(zhǔn)確把握發(fā)病時間段方面仍可提供很重要的影像學(xué)信息，并將有利于及時挽救急性缺血性卒中患者的缺血腦組織，從而更好的使患者獲益。神經(jīng)影像如何更準(zhǔn)確地確定可挽救腦組織、量化評估腦卒中發(fā)病時間段，更加準(zhǔn)確地篩選適合溶栓治療者，尚有待技術(shù)的開發(fā)和進(jìn)一步研究，筆者運(yùn)用多模式MRI檢查序列初步描繪了急性缺血性腦卒中發(fā)展過程中BBB破壞的時空演化，為上述問題的解決提供了可能的途徑。

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