蔡科 孫雨

(1.上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院; 2.上海體育學(xué)院體育休閑與藝術(shù)學(xué)院 上海 200438)

一次短暫、大強(qiáng)度的間歇性運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性保護(hù)作用,提高心肌缺血、缺氧耐受能力,并減輕缺血在灌注時(shí)對(duì)心肌造成的損傷,通過運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生心肌保護(hù)的現(xiàn)象稱為運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)(Exercise preconditioning,EP)。通過研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌的保護(hù)與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生的適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)機(jī)制有關(guān),運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)是以運(yùn)動(dòng)代替藥物在治療過程對(duì)心肌造成損傷的弊端,有應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的潛在價(jià)值。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性心肌保護(hù)存在早期和延遲性保護(hù)時(shí)相,但兩者在心肌保護(hù)機(jī)制上有差異性。

1 概念及研究現(xiàn)狀

由建立動(dòng)物模型得出,運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌缺血再灌注損傷能產(chǎn)生有效的保護(hù)效應(yīng),長(zhǎng)期有規(guī)律的適量運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟具有一定保護(hù)作用。Yamashita等[1]通過研究了一次短時(shí)間的預(yù)適應(yīng)效果發(fā)現(xiàn)事先給予缺血預(yù)處理的大鼠心肌梗死面積顯著減小。Domenech等[2]在對(duì)犬的在體研究中發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)組缺血再灌注時(shí)心肌結(jié)構(gòu)的損傷較對(duì)照組少78%和46%。Lennon等[3]對(duì)中等和大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)效果進(jìn)行了比較研究后發(fā)現(xiàn),在誘導(dǎo)出晚期預(yù)適應(yīng)效應(yīng)中心肌損傷恢復(fù)程度明顯提高、心肌頓抑現(xiàn)象減輕但差異不顯著。翟慶峰等[4]通過研究運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)出晚期預(yù)適應(yīng)效應(yīng)后發(fā)現(xiàn),預(yù)適應(yīng)使大鼠力竭運(yùn)動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng),運(yùn)動(dòng)組大鼠心臟功能恢復(fù)率明顯提高、心肌細(xì)胞凋亡和損傷減輕。彭峰林等[5]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)出晚期預(yù)適應(yīng)后,心肌組織中SOD和GPx的活性顯著提高,心肌在缺血再灌注損傷中的抗氧化能力升高。鐘旭[6]等研究得出大強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)大鼠早期預(yù)適應(yīng)能有效減輕異丙腎上腺素對(duì)心肌的急性損傷,降低了大鼠血清心肌肌鈣蛋白I濃度,通過HE染色下觀察心肌組織結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的損傷和梗死面積有明顯減少。

2 運(yùn)動(dòng)與心肌的保護(hù)作用

從預(yù)適應(yīng)保護(hù)效應(yīng)機(jī)制出發(fā),預(yù)適應(yīng)可分為早期和晚期預(yù)適應(yīng),但這兩者對(duì)成熟和不成熟心肌保護(hù)作用各有異同,共同的作用主要為減小缺血再灌注后心肌梗死面積、促進(jìn)心肌舒張收縮功能恢復(fù)、降低心肌心律失常、防止心肌頓抑和減緩缺血心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷。

2.1 減小心肌梗死面積

Domenech等[2]在對(duì)狗的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生早期和晚期預(yù)適應(yīng)效應(yīng),減輕心肌在缺血再灌注時(shí)的損傷、減少心肌梗死面積。Brown等[7]以大鼠為研究對(duì)象,持續(xù)進(jìn)行為期12周和20周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng),建立長(zhǎng)期EP模型。通過研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期EP能顯著減少大鼠心肌缺血再灌注損傷的心肌梗塞面積,長(zhǎng)期EP后sarcaATP敏感鉀通道蛋白表達(dá)也有所升高。

2.2 促進(jìn)心肌舒張收縮功能恢復(fù)

Lennon等[3]對(duì)中等和大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的預(yù)適應(yīng)效果進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),在誘導(dǎo)出晚期預(yù)適應(yīng)效應(yīng)中,中等和大強(qiáng)度在離體心臟缺血再灌注損傷中心輸出量和心臟做功能力的恢復(fù)程度明顯提高,心肌收縮功能的恢復(fù)效果明顯。

2.3 降低心律失常的發(fā)生比率

Brown[7]等對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)大鼠心肌組織進(jìn)行預(yù)處理后可以減少缺血再灌注時(shí)室性期前收縮和心動(dòng)過速、心室纖顫的發(fā)生,表明運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)不僅能減少缺血再灌性心律失常的發(fā)生比率,而且對(duì)缺血性心律失常的發(fā)生率產(chǎn)生了明顯的降低作用。

2.4 減輕心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷

研究發(fā)現(xiàn)[8],運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)是一種對(duì)心肌細(xì)胞的無損傷性保護(hù)方式,通過晚期預(yù)適應(yīng)保護(hù)機(jī)制誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生缺血再灌注保護(hù)效應(yīng)減輕力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌的急性損傷程度。運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)在減輕缺血再灌注后心肌死亡中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用。

3 心肌保護(hù)作用機(jī)制

運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)的保護(hù)機(jī)制分為早期和晚期保護(hù)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)心肌保護(hù)機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)直接誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性保護(hù)效應(yīng)有關(guān),這種適應(yīng)性心肌保護(hù)機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練引起機(jī)體腎上腺素受體的介導(dǎo)、NO與cGMP途徑作用、心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)改變、降低心肌凋亡基因表達(dá)和心肌ATP敏感鉀通道開放、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其分子機(jī)制和以及一些遞質(zhì)產(chǎn)生的保護(hù)性效應(yīng)有關(guān)。

3.1 運(yùn)動(dòng)與內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制

有學(xué)者[9]指出,運(yùn)動(dòng)中反復(fù)短暫缺血再灌注可作為觸發(fā)因子促使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生低水平的自由基,自由基與一氧化氮相互作用形成中間介質(zhì),進(jìn)而觸發(fā)機(jī)體產(chǎn)生信號(hào)分子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)、激活轉(zhuǎn)錄因子、介導(dǎo)“保護(hù)性蛋白”的基因表達(dá)。內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生內(nèi)皮素作為介質(zhì)起到擴(kuò)微小血管作用,促使心肌毛細(xì)血管功能性開放有效的保護(hù)心肌細(xì)胞。

3.2 運(yùn)動(dòng)與心肌的抗氧化能力

活性氧(ROS)作為信號(hào)分子參與機(jī)體代謝調(diào)控其功能已引起了廣泛關(guān)注。運(yùn)動(dòng)可以刺激機(jī)體產(chǎn)生ROS使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生氧化性損傷。研究得出[10],適量ROS能對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生一種預(yù)適應(yīng)性刺激效應(yīng),通過激活氧化還原敏感信號(hào)通路激酶來調(diào)節(jié)氧化還原敏感型基因的表達(dá),增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗氧化能力。

ROS通過一系列生化反應(yīng)使心肌的內(nèi)環(huán)境發(fā)生進(jìn)一步氧化,促使心肌細(xì)胞處于氧化應(yīng)激態(tài)。EP能夠引起心肌細(xì)胞輕度氧化應(yīng)激態(tài),可激活抗氧化系統(tǒng),維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)自由基可激活G蛋白、蛋白激酶C(PKC),活化PKC可激活MAPKs(絲裂原活化蛋白激酶家族)作用于NF-kB(核因子-kB),促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的合成,能有效的提高心肌抗氧化能力。

3.3 運(yùn)動(dòng)與線粒體對(duì)Ca2+超載的耐受性

在預(yù)適應(yīng)保護(hù)機(jī)制中,細(xì)胞內(nèi)Ca2+需要激活經(jīng)典的PKC通路,觸發(fā)運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)信號(hào)。有學(xué)者[11]指出,心肌sarcKATP通道和mitoKATP參與了運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)的心肌保護(hù)作用并是運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路中重要調(diào)控因子。運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)通過激活線粒體KATP通道可以減輕Ca2+超載,改善心肌細(xì)胞缺血再灌注時(shí)線粒體的功能達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

3.4 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心肌熱休克蛋白家族表達(dá)

熱休克蛋白家族(HSPs)成員是重要的分子伴侶。機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下HSPs表達(dá)也會(huì)發(fā)生增加,能及時(shí)修復(fù)受損傷的細(xì)胞蛋白結(jié)構(gòu),維持細(xì)胞內(nèi)部穩(wěn)定性。研究表明[12],一次急性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)結(jié)束后0.5h,大鼠心肌細(xì)胞中HSP70mRNA表達(dá)顯著增加,24h后HSP蛋白含量增加更明顯。通過免疫組化顯示看出大鼠心肌胞漿HSP70免疫反應(yīng)陽性顆粒大且密集,其蛋白表達(dá)增加并對(duì)心肌損傷恢復(fù)效果明顯。

3.5 抑制心肌細(xì)胞凋亡

心肌細(xì)胞缺血再灌注時(shí)導(dǎo)致的細(xì)胞壞死是損傷心肌組織功能的主要原因;其主要是通過血細(xì)胞間相互作用來實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和氧化因子可激活中性粒細(xì)胞其與觸發(fā)因子介導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。Domenech等[2]和Hoshida等[11]研究表明心肌運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)在早期和延遲保護(hù)時(shí)相均可抑制和減少心肌細(xì)胞的凋亡。

3.6 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白與運(yùn)動(dòng)性心肌保護(hù)作用

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在調(diào)控蛋白質(zhì)折疊、鈣穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)中均發(fā)揮著重要作用。某些蛋白表達(dá)過多易導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)錯(cuò)誤和未折疊、蛋白質(zhì)聚集、鈣穩(wěn)態(tài)失衡,出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)狀態(tài)。Martindale等[12]發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注會(huì)激活未折疊蛋白,形成活化轉(zhuǎn)錄因子6引起一些蛋白表達(dá)增加,降低缺血再灌注所引起的心肌壞死和細(xì)胞凋亡等。Murlasits等[13]證實(shí),短時(shí)間的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不能增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白,短時(shí)間運(yùn)動(dòng)性心肌保護(hù)作用與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)適應(yīng)可能沒有聯(lián)系性,值得進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語與展望

運(yùn)動(dòng)引起的缺血、缺氧所致的心肌損傷機(jī)制十分復(fù)雜,從研究腺苷到細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性保護(hù)性蛋白機(jī)制等學(xué)說都闡述了這一點(diǎn)。隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展,運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)機(jī)制的研究逐漸向分子水平進(jìn)展。其研究機(jī)制在預(yù)防心肌梗死方面的作用已得到擴(kuò)大并部分被應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐;掌握不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)心臟保護(hù)的規(guī)律,對(duì)指導(dǎo)運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行合理、有效、安全的訓(xùn)練有重要意義。

[1]Yamashita N,Hoshida S,Otsu K,et al.Exercise Provides Direct Biphasic Cardioprotection Via Manganese Superoxide Dismutase Activation[J].Exp Med,1999,189(11):1699-1706.

[2]Donench R,Macho P,Schwarze H,et al.Exercise Induces Early and Late Myocardial Preconditioning in Dogs[J].Cardiovasc Res,2002,55(3):561-566.

[3]Lennon SL,Quindry JC,French JP,et al.Exercise and Myocardial Tolerance to Ischaemia-Reperfusion[J].Acta Physiol Scand,2004,182(2):161-169.

[4]翟慶峰,劉洪濤,王天輝.運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)大鼠心肌相對(duì)缺血再灌注損傷的延遲保護(hù)作用[J].中華勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病雜志,2005(1):42-45.

[5]彭峰林,陳建文,任琦,等.間歇運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心臟缺血再灌注損傷大鼠心肌抗氧化酶的影響[J].中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志,2008(1):100-102.

[6]鐘旭,潘珊珊.運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)大鼠急性心肌缺血損傷早期保護(hù)作用的研究[J].中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志,2009(3):24-27.

[7]Brown DA,Chicco AJ,Jew KN,et al.Cardioprotection afforded by chronic exercise is mediated by the sarcolemmal,and not the mitochondrial,isoform of the KATP channel in the rat[J].Physiol,2005,569(3):913-924.

[8]Wu ZK, Iivainen T, Pehkonen E. Perioperative and postoperative arrhyth mia in three-vessel coronary artery disease patients and antiarrhythmic effects of ischemic preconditioning[J].Eur J Cardio Surg,2003,23(4):578-584.

[9]潘珊珊,孫曉娟.運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)大鼠背根神經(jīng)節(jié)降鈣素基因相關(guān)肽表達(dá)的影響[J].中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志,2010(1):34-37.

[10]BROWN D A,LYNCH J M,ARM STORONG C J,et al.Susceptibility of the heart to ischaemia-reperfusion injury and exercise-induced cardioprotection are sex-dependent in the rat[J].JPhysiol,2005,564(2):619-630.

[11]Hoshida S, Yamashita N. Repeated Physiologic Stresses Provide Persistent Cardioprotection Against Ischemia Reperfusion Injury in Rats[J].J Am Coll Cardiol,2002,40(4):826-831.

[12]Martindale J,Fernandez R,Thuerauf D,et al.Endoplasmic reticulum stress gene induction and protection from ischemia reperfusion injury in the hearts of transgenic mice with a tamoxifen-regulated form of ATF6[J].Circulation Research,2006,98(9):1186-1193.

[13]Murlasits Z,Lee Y,Powers S.K Short-term exercise does not increase ER stress protein expression in cardiac muscle[J].Medicine and Science in Sports and Exercise,2007,39(9):1522-1528.