齊之迎 尹利榮

子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥，EMS）是育齡期婦女的常見病，疼痛是其主要癥狀，其中長期慢性的盆腔疼痛可對患者造成嚴(yán)重的身體及心理負(fù)擔(dān)。既往研究主要著重于內(nèi)異癥病變本身，而忽視了疼痛的自身特點[1]。內(nèi)異癥的發(fā)病及發(fā)展與雌激素密切相關(guān)，而很多證據(jù)表明雌激素亦是神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的信號分子[2]。腫瘤壞死因子（TNF）-α既是前炎癥因子，又參與神經(jīng)源性和機(jī)械性疼痛的發(fā)生。因此，推測它們在內(nèi)異癥疼痛的產(chǎn)生、傳導(dǎo)及維持中扮演重要角色。本研究通過測定內(nèi)異癥患者血清雌二醇（E2）及TNF-α水平，探討雌激素與TNF-α及慢性盆腔痛的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 EMS組選取2012年1月—2013年6月在我院進(jìn)行手術(shù)治療的內(nèi)異癥合并疼痛的患者113例，經(jīng)術(shù)后病理診斷證實，平均年齡(33.0±7.5)歲。術(shù)前按照疼痛分級（VRS）標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行分級：輕度，有疼痛但可忍受，不影響正常生活及睡眠；中度，疼痛明顯，不能忍受，需服用止痛劑，影響睡眠；重度，疼痛劇烈，不能忍受，需注射止痛劑，嚴(yán)重影響睡眠，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂或被動體位。繼而分為輕度疼痛組37例，中度疼痛組41例，重度疼痛組35例。對照組30例為同期在我院健康查體，經(jīng)反復(fù)詢問病史及盆腔檢查、超聲檢查無異常的生育年齡婦女，平均年齡(31.9±5.8)歲。各組患者月經(jīng)規(guī)律，無內(nèi)科合并癥，術(shù)前3個月內(nèi)未用過激素治療。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 所有患者在手術(shù)前24 h通過肘正中靜脈抽血10 mL，對照組體檢時空腹抽肘正中靜脈血10 mL，室溫靜置2 h后，以3 000 r/min離心15 min，分離血清，小管分裝-20℃保存待測。

1.2.2 血清E2、TNF-α測定 用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），試劑盒購自北京達(dá)科為生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，儀器為美國BioTek酶標(biāo)儀，序列號240871，波長范圍400～750 nm，根據(jù)OD值在標(biāo)準(zhǔn)曲線查出相應(yīng)的水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.5統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，計量資料以x±s表示，2組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；多組均數(shù)間比較采用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t法；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)；檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組患者血清E2、TNF-α水平比較 輕度疼痛組E2、TNF-α水平與正常對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而中度及重度疼痛組E2、TNF-α水平明顯高于正常對照組及輕度疼痛組，重度疼痛組E2、TNF-α水平高于中度疼痛組（均Plt;0.05），見表1。輕、中、重度疼痛組患者組內(nèi)增殖期與分泌期TNF-α比較差別均無統(tǒng)計學(xué)意義（t分別為0.276、0.640、0.974，均Pgt;0.05）。

Table 1 Results of serum levels of estradiol and TNF-α in four groups表1 各組患者血清E2及TNF-α水平測定結(jié)果（x±s）

2.2 EMS患者血清E2與TNF-α的相關(guān)性 EMS輕度疼痛的患者血清E2與TNF-α水平未見明顯相關(guān)性（r增殖期=-0.216，r分泌期=0.277，均Pgt;0.05）；中度及重度疼痛患者血清E2與TNF-α呈正相關(guān)（中度疼痛組r增殖期=0.689，r分泌期=0.669，重度疼痛組r增殖期=0.712，r分泌期=0.819，均Plt;0.05）。

3 討論

近年來大量研究表明，內(nèi)異癥病灶內(nèi)反復(fù)的出血刺激導(dǎo)致局部無菌性炎癥形成，病灶內(nèi)及周邊神經(jīng)的異常生長可導(dǎo)致中樞及外周神經(jīng)敏化，這些可能是內(nèi)異癥疼痛的主要發(fā)生機(jī)制[4-5]。因此，內(nèi)異癥疼痛是炎癥性、傷害性及神經(jīng)病理性疼痛的綜合體，并且頑固性、持續(xù)性及特異性疼痛提示“疼痛記憶”的存在。研究表明，雌激素在神經(jīng)纖維的生長發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、神經(jīng)元的存活、髓鞘和軸突再生過程中也起到重要作用[2]。內(nèi)異癥病灶內(nèi)的神經(jīng)出芽現(xiàn)象可導(dǎo)致痛覺過敏，E2可促使病灶神經(jīng)生長從而增加痛覺過敏[6]，起到外周神經(jīng)敏化的作用；同時中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布著雌激素受體，雌激素與受體結(jié)合后可以從多個水平改變傷害性刺激信息傳導(dǎo)通路，同時作用于傳導(dǎo)通路中的多種神經(jīng)遞質(zhì)[7]，這些在中樞敏化中起到了重要作用。本研究顯示，輕度疼痛組中患者E2水平與正常對照組無明顯差異，而中度及重度疼痛組明顯高于正常對照組及輕度疼痛組，說明不同E2水平對于疼痛刺激的反應(yīng)不同，E2在達(dá)到一定水平后可明顯提高機(jī)體對疼痛刺激的敏感性，提示E2在病理狀況下能在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮其作用，其所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變很可能導(dǎo)致了對疼痛的持續(xù)記憶，即慢性盆腔痛的存在。

TNF-α既參與了異位內(nèi)膜的黏附、侵襲、生長等環(huán)節(jié)，又與疼痛密切相關(guān),尤其是神經(jīng)源性疼痛。研究表明給予外源性TNF-α可以誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛，它可以直接作用于初級傳入神經(jīng)元引起痛覺敏化，同時通過影響神經(jīng)內(nèi)分泌途徑來刺激感覺神經(jīng)纖維傳導(dǎo)痛覺，從而作用于痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路，并且可以通過調(diào)控其他的炎性介質(zhì)產(chǎn)生長期的作用[8]。本研究中，隨著疼痛程度的加重，TNF-α表達(dá)升高，推測高表達(dá)的炎性因子TNF-α可能導(dǎo)致脊髓中樞繼發(fā)炎性改變，這與內(nèi)異癥慢性盆腔痛的持續(xù)和泛化有密切關(guān)系，也可能是內(nèi)異癥疼痛呈現(xiàn)出內(nèi)臟牽涉痛以及在內(nèi)異癥自身病變消失后而疼痛仍持續(xù)存在的原因。本研究中，中重度疼痛患者血清E2水平與TNF-α的表達(dá)呈正相關(guān)，說明E2在促進(jìn)異位內(nèi)膜生長的同時，刺激了炎性因子的釋放，雌激素可能通過影響巨噬細(xì)胞的功能，使功能異常的單核巨噬細(xì)胞釋放TNF-α等細(xì)胞因子[9]。在輕度疼痛組E2及TNF-α表達(dá)無明顯異常，表明在內(nèi)異癥中較高水平的E2才能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的激活，使其釋放TNF-α。但E2如何影響TNF-α的釋放，以及E2與TNF-α通過何種機(jī)制及通路作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其產(chǎn)生“疼痛記憶”，仍需進(jìn)一步研究。

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