王 可 張 婷 王曉民

(首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系教育部神經(jīng)變性病重點實驗室北京市腦重大疾病研究院北京市腦重大疾病重點實驗室，北京100069)

2014年10月6日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院宣布，將本年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予擁有美國和英國國籍的科學(xué)家約翰·奧基夫(John O'Keefe)及兩位挪威科學(xué)家梅-布里特·莫澤(May-Britt Moser)和愛德華·莫澤(Edvard I.Moser)，表彰他們發(fā)現(xiàn)了大腦中的“內(nèi)置 GPS(global positioning system)”——定位系統(tǒng)，這不僅使自然界生物可以在空間中進(jìn)行自我定位，同時也為人類高級認(rèn)知功能提供了細(xì)胞基礎(chǔ)。

人們?nèi)绾沃雷约旱奈恢?如何從一個地方到另一個地方?如何在大腦中儲存方位信息，以便下一次能夠找到相同路徑?自然界的生物總是能在好奇心驅(qū)使探尋外周世界的同時牢記自己回家的路。無論從動物的本能覓食、遷徙行為，還是到經(jīng)訓(xùn)練后的老馬識途、飛鴿傳書等技能，都展示了在進(jìn)化中自然界賦予大腦神奇的定位功能。那么究竟大腦是如何實現(xiàn)對自身定位呢?以上3位科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了構(gòu)成大腦定位系統(tǒng)的細(xì)胞并揭示了其潛在的功能。John O'Keefe發(fā)現(xiàn)了定位系統(tǒng)中的第一個組成細(xì)胞，即位于大腦海馬區(qū)的一類錐體神經(jīng)元，稱“位置細(xì)胞”(Place cell)。他的研究中指出動物行走到某個特定位置時，對應(yīng)一些特定Place cell激活，當(dāng)行走到其他位置時，又有相應(yīng)的另一些Place cell激活。這使大腦能夠?qū)⑻囟ǖ奶卣餍畔⑴c相應(yīng)空間位置聯(lián)系起來，形成了空間位置記憶。但是單憑特征信息這一點卻不能對空間位置進(jìn)行精確定位，就像如果我們只知道想去地方的樣子而不知道具體的地址，依然去不了想去的地方。而May-Britt Moser和Edvard I.Moser夫婦在大腦的內(nèi)嗅皮質(zhì)發(fā)現(xiàn)了大腦定位系統(tǒng)的另一關(guān)鍵組成細(xì)胞——“網(wǎng)格細(xì)胞”(Grid cell)。他們發(fā)現(xiàn)正是Grid cell將空間位置進(jìn)行相應(yīng)的坐標(biāo)標(biāo)記，可以實現(xiàn)動物的精確定位及路徑尋找。所以當(dāng)大腦擁有了Grid cell制定的坐標(biāo)系統(tǒng)以及Place cell構(gòu)建的位置特征信息，就形成了相對完整的腦內(nèi)“地圖”，實現(xiàn)了內(nèi)置GPS的功能。這項研究不僅揭示了生物體空間位置記憶的神經(jīng)機制，也為人工智能及機器人的開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。此外對一些與記憶相關(guān)的疾病，如阿爾茨海默病患者患病初期出現(xiàn)的迷路、無法辨識周邊環(huán)境等癥狀，利用大腦定位系統(tǒng)的機制也會幫助我們進(jìn)一步了解這些患者空間記憶缺失的原理以及為治療疾病開發(fā)腦內(nèi)植入芯片提供空間。

1 獲獎?wù)吆喗?/h2>

1.1 John O'Keefe

John O'Keefe(圖1)，1939年11月18日出生于美國紐約，擁有美國和英國雙重國籍，現(xiàn)任英國倫敦學(xué)院大學(xué)(University College London，UCL)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究所和解剖學(xué)系的教授。

圖1 John O'Keefe

O'Keefe本科就讀于紐約城市學(xué)院，1963年獲學(xué)士學(xué)位。博士就讀于加拿大麥吉爾大學(xué)，攻讀生理心理學(xué)博士學(xué)位，導(dǎo)師為Ronald Melzack教授。1967年他作為美國國立精神衛(wèi)生研究所博士后，在UCL和與Ronald Melzack同為“疼痛門控學(xué)說”共同創(chuàng)立者的Patrick Wall一起工作。他們的理論對后來許多諾貝爾獎級別的發(fā)現(xiàn)(內(nèi)啡肽)具有直接指導(dǎo)價值。1987年O'Keefe獲得UCL教授職位，從此再未離開過UCL。O'Keefe不但發(fā)現(xiàn)了海馬體中的Place cell，并且進(jìn)一步揭示了這類細(xì)胞以θ相移的方式進(jìn)行臨時編碼。2008年O'Keefe獲得美國格魯伯神經(jīng)學(xué)國際研究獎。2013年，O'Keefe與May-Britt Moser和 Edvard I.Moser分享了路易莎·格羅斯·霍維茨生物學(xué)或生物化學(xué)獎。

1.2 Edvard I.Moser及 May-Britt Moser夫婦

Edvard I.Moser(圖2)，1962年4月27日出生于挪威奧勒松，現(xiàn)任挪威科技大學(xué)神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)教授，目前是特隆赫姆系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)科維理研究所的主任。May-Britt Moser(圖2)，1963年 1月4日出生于挪威福斯納瓦格。現(xiàn)任挪威科技大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授。目前為特隆赫姆系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)計算中心主任。

圖2 Edvard I.Moser及 May-Britt Moser夫婦

Moser夫婦本科及研究生均就讀于挪威奧斯陸大學(xué)，分別于1990年獲得學(xué)士學(xué)位、1995年獲得神經(jīng)生理學(xué)博士學(xué)位。1994至1996年Moser夫婦在愛丁堡大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心作博士后研究，并與John O'Keefe實驗室建立合作關(guān)系。之后夫婦二人一起回到挪威科技大學(xué)，被任命為心理生物學(xué)副教授。1998年Edvard I.Moser晉升為神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)正教授，2000年May-Britt Moser晉升為神經(jīng)科學(xué)正教授。2002年Moser夫婦共同建立了記憶生物學(xué)中心和Kavli研究所，致力于從神經(jīng)回路和系統(tǒng)水平上理解大腦功能，集中于空間記憶功能的研究。如前所述，Moser夫婦于2013年與O'Keefe分享了路易莎·格羅斯·霍維茨生物學(xué)或生物化學(xué)獎。

2 主要科學(xué)貢獻(xiàn)［1］

位置感知和導(dǎo)航能力是大腦的基本功能。位置感知能力賦予人類認(rèn)識環(huán)境中自身的位置以及其他物體的相對位置，而導(dǎo)航能力則是建立在前期運動和位置記憶之上，對距離及方向認(rèn)知的整合，進(jìn)行精確定位和路線查找。正是依靠這些空間位置記憶能力來認(rèn)識及記錄周圍的環(huán)境，并繪制大腦內(nèi)的“認(rèn)知地圖”。但是大腦中如何產(chǎn)生“認(rèn)知地圖”?隨著Place cell及Grid cell的發(fā)現(xiàn)為我們逐步揭開了它的神秘機制。

1)海馬區(qū)Place cell的發(fā)現(xiàn):有關(guān)位置和導(dǎo)航的問題困擾了科學(xué)家很長時間。早在17世紀(jì)，歐洲經(jīng)驗主義者就認(rèn)為人們對世界的認(rèn)識起源于感官印象，可能是一種先驗的直覺。其中“空間概念(Space)”被提出，并認(rèn)為其是思維中固有成分，人們通過空間感知世界。隨著實驗心理學(xué)以及神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，1948年，Edward Tolman在研究迷宮中運動的大鼠時，發(fā)現(xiàn)它們可以學(xué)會導(dǎo)航，并成功通過迷宮，猜想大腦一定是形成了一幅“認(rèn)知地圖”［2］。而隨后研究發(fā)現(xiàn)若將大鼠海馬損傷可導(dǎo)致其無法通過迷宮，并無法對環(huán)境中的改變產(chǎn)生響應(yīng)。

為了更好的研究海馬在“認(rèn)知地圖”中可能的作用，1971年John O'Keefe和Dostrovsky利用在體神經(jīng)電生理方法記錄了自由活動大鼠海馬體中神經(jīng)細(xì)胞的放電［3］。他們首次在大鼠海馬CA1區(qū)發(fā)現(xiàn)一類獨特細(xì)胞。當(dāng)大鼠運動到區(qū)域中某一特定位置可使這類神經(jīng)細(xì)胞放電;而在區(qū)域的其他位置，并不會引起這類細(xì)胞的放電，而這類細(xì)胞被稱為“Place cell”，引起“Place cell”放電的特定位置稱為 Place field(圖3)。O'Keefe指出不同的 Place field對應(yīng)于不同的Place cell放電，這樣海馬中很多不同的Place cell放電就形成了一幅所處環(huán)境的內(nèi)在地圖［4-6］。

圖3 Place cell及其放電模式

隨著O'Keefe團(tuán)隊的深入研究，他們發(fā)現(xiàn)Place cell還具有學(xué)習(xí)記憶的功能［7］。研究［8］指出當(dāng)外界環(huán)境發(fā)生微小變化時，Place cell與Place field的對應(yīng)關(guān)系并不會發(fā)生明顯的改變，但是當(dāng)環(huán)境發(fā)生很大變化時，Place cell與Place field的關(guān)系可以發(fā)生重新排列，或者對應(yīng)新的Place field，形成新的組合并能保持一定時間，這個過程稱作“Remapping”。因此，通過不同環(huán)境中對不同Place cell的激活，海馬可以構(gòu)造出很多地圖，也就是說大腦對環(huán)境的記憶是以不同Place cell組合方式儲存在海馬中。

John O'Keefe對海馬Place cell的發(fā)現(xiàn)開啟了人們對空間記憶的細(xì)胞學(xué)機制研究，此后不斷有研究發(fā)現(xiàn)與空間記憶相關(guān)的神經(jīng)元，包括邊界細(xì)胞(Boundary cell)［9］、頭向細(xì)胞(Head direction cell)［10］以及隨后即將介紹的網(wǎng)格細(xì)胞(Grid cell)［11］。這些與空間記憶相關(guān)的細(xì)胞，相互聯(lián)系，共同形成大腦的空間定位系統(tǒng)。

2)內(nèi)嗅皮質(zhì)Grid cell的發(fā)現(xiàn):繼Place cell的發(fā)現(xiàn)后長達(dá)30年的空間記憶神經(jīng)機制研究中，大多科學(xué)家更傾向于研究海馬內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，直到Morser夫婦在內(nèi)嗅皮質(zhì)發(fā)現(xiàn)了 Grid cell［11］。其實早在Morser夫婦在O'Keefe實驗室做博士后研究的時候就提出，Place cell或是空間記憶的調(diào)節(jié)是否存在海馬區(qū)以外的機制。神經(jīng)解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)嗅皮質(zhì)的傳出纖維是海馬神經(jīng)傳入纖維的主要來源，并且大部分內(nèi)嗅皮質(zhì)的傳出纖維投射到海馬齒狀回及CA3區(qū)，經(jīng)過換元后可投射到背側(cè)海馬CA1區(qū);此外也有部分內(nèi)嗅皮質(zhì)的傳出纖維可直接投射到CA1區(qū)，而CA1區(qū)正是Place cell所在區(qū)域。因此Morser夫婦對內(nèi)嗅皮質(zhì)神經(jīng)元放電與空間記憶功能進(jìn)行了大量研究。

2005年，Morser夫婦首先在內(nèi)嗅皮質(zhì)記錄到一類與Place cell放電形式相似的細(xì)胞，這類細(xì)胞放電也表現(xiàn)出對特定位置的反應(yīng)性。但是與Place cell不同的是，它們的放電不依賴于外界的環(huán)境，而是在運動區(qū)域內(nèi)發(fā)生重復(fù)性規(guī)律放電，如果將每個放電區(qū)域作為一個節(jié)點，并將節(jié)點相連就會形成一種類似于蜂巢式的六邊形網(wǎng)格，而這種細(xì)胞就稱Grid cell［11］(圖4)。研究發(fā)現(xiàn)無論運動區(qū)域的大小及形狀變化，放電形成的網(wǎng)格總是布滿整個運動空間范圍，并且保持網(wǎng)格大小及結(jié)構(gòu)不變，而只改變網(wǎng)格的數(shù)目。此外研究也指出即使在黑暗情況下，大鼠Grid cell放電也可形成穩(wěn)定的網(wǎng)格。Morser夫婦的研究還指出不同內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)域的Grid cell放電形成的網(wǎng)格大小不同，表現(xiàn)為內(nèi)嗅皮質(zhì)腹側(cè)的Grid cell放電形成網(wǎng)格大于中間層的Grid cell放電形成的網(wǎng)格［11-12］。正是由于這些獨特且精確的網(wǎng)格放電模式賦予了Grid cell編碼空間環(huán)境及導(dǎo)航的能力。Grid cell網(wǎng)格放電結(jié)構(gòu)使得內(nèi)嗅皮質(zhì)與整個空間環(huán)境之間建立了穩(wěn)定而有效地靶向關(guān)系，且能保障在空間矢量關(guān)系上發(fā)生同步變化。

圖4 Grid cell及其放電模式

隨著研究的深入，Morser夫婦及John O'Keefe均指出Grid cell與之前發(fā)現(xiàn)的 Place cell、Boundary cell和Head direction cell具有廣泛的功能聯(lián)系［13］(Head direction cell的放電與動物頭部轉(zhuǎn)動的方向及角度有關(guān);而當(dāng)動物在封閉環(huán)境中碰到阻擋則會引起B(yǎng)oundary cell的放電)。其中 Grid cell可整合 Boundary cell、Head direction cell及視覺和本體感覺的距離信息，經(jīng)過分析不同內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)域的Grid cell放電，并通過一些復(fù)雜的算法就可確定動物自身在這個六邊形網(wǎng)格中的精確坐標(biāo)。此外，研究發(fā)現(xiàn) Grid cell，Boundary cell及Head direction cell均可投射到海馬Place cell，這些與空間位置相關(guān)的各類細(xì)胞相互影響，最終決定 Place cell的放電形式［14-16］。然而 Grid cell雖然為空間位置找到了坐標(biāo)系，但是如果想長期保存這樣的信息還需要大腦海馬區(qū)的記憶儲存功能配合，因此對Grid cell與Place cell交互作用的研究以及內(nèi)嗅皮質(zhì)與海馬體之間的環(huán)路對于完善空間記憶的研究也具有重要意義。

3)科學(xué)意義:(1)該研究有助于人類認(rèn)識人腦的高級功能，是實現(xiàn)從神經(jīng)元放電到認(rèn)知功能聯(lián)系的典型模式。

盡管科學(xué)家在30年前就已經(jīng)弄清秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)302個神經(jīng)元之間的連接方式，但迄今為止，就連這種低級生物最基本的生存行為(如進(jìn)食和交配)是如何產(chǎn)生的，也還不清楚。這中間所失的一環(huán)，就是神經(jīng)元活動和特定行為之間的關(guān)系［17］。該研究在細(xì)胞層面共同實現(xiàn)大腦對位置和路徑的認(rèn)知，成為這一領(lǐng)域研究的典型代表。

奧巴馬政府已于去年宣布啟動“腦計劃”(Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies，BRAIN)，在2014年的啟動資金為1億多美元，致力于開發(fā)能記錄大群神經(jīng)元，甚至是整片腦區(qū)的電活動的新技術(shù)［18］。而在美國之外，全球還有很多其他大規(guī)模的腦科學(xué)項目。比如，歐盟的“人類大腦計劃”(The Human Brain Project)，這一計劃為期十年，將耗資16億美元，致力于構(gòu)建能真正模擬人腦的超級計算機。盡管中國的腦科學(xué)研究與世界先進(jìn)水平仍有差距，如能推動中國腦科學(xué)計劃的實施將會從整體上提高中國腦科學(xué)的研究水平。

(2)該研究有助于理解神經(jīng)精神疾病中腦回路異常的機制，對腦重大疾病的診斷和治療提供新的思路。

近年來隨著腦功能成像的發(fā)展，以及對神經(jīng)外科手術(shù)患者的研究均發(fā)現(xiàn)在人腦中存在Place cell［19］和Grid cell［20］，并且其放電形式及功能與動物研究一致，具有空間識別及記憶功能。

空間識別及記憶功能喪失是認(rèn)知功能障礙性疾病的主要臨床表現(xiàn)。如阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患病初期就出現(xiàn)了迷路、無法辨識周邊環(huán)境等癥狀。2008年，John O'Keefe將對Place cell的研究推進(jìn)到了更有實際意義的工作中，他發(fā)現(xiàn)在16個月Tg2576轉(zhuǎn)基因AD小鼠中，出現(xiàn)了明顯的Place cell空間識別功能障礙，表現(xiàn)為Place cell放電減少以及Place field增大，同時研究還指出Place cell的功能障礙程度與AD小鼠的認(rèn)知行為以及海馬Aβ斑塊的沉積密度高度相關(guān)，這提示對Place cell功能檢測可以敏感的反映AD小鼠認(rèn)知功能及病理損傷程度，同時也可以成為AD療效評價的良好指標(biāo)［21］。

4)諸多相關(guān)問題有待揭示:大腦“定位系統(tǒng)”的發(fā)現(xiàn)和研究已取得成果，隨之有很多相關(guān)問題有待進(jìn)一步揭示。Morser夫婦及John O'Keefe均指出Grid cell與之前發(fā)現(xiàn) Place cell，Boundary cell和 Head direction cell具有廣泛的功能聯(lián)系，對Grid cell與Place cell交互作用以及內(nèi)嗅皮質(zhì)與海馬之間的環(huán)路研究對于完善空間記憶的研究將具有重要意義。Grid cell在內(nèi)嗅皮質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，而病理學(xué)研究指出在AD病理過程中最早受累的區(qū)域是內(nèi)嗅皮質(zhì)，那么內(nèi)嗅皮質(zhì)中Grid cell究竟對AD的早期癥狀的意義如何?另外，路徑導(dǎo)航方式在男性和女性之間有較大差別，男性擅長定向策略，而女性擅長路線策略，那么，大腦“定位系統(tǒng)”在男性和女性中是否也存在差異?對于“路癡”，是否也存在細(xì)胞水平的差別?這些差異是否可以通過后天學(xué)習(xí)與訓(xùn)練而發(fā)生改變?

總之，John O'Keefe和Moser夫婦的研究工作為認(rèn)知科學(xué)研究領(lǐng)域展現(xiàn)了一幅生動的有“跡”可循的藍(lán)圖，該研究成果對空間行為和空間探索的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行揭示，對于破譯思想和行為背后的腦活動模式，甚至整個認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展都作出了巨大貢獻(xiàn)。

［1］ TheNobel Prize in Physiology or Medicine 2014-Press Release.(2014-10-06)［2014-10-11］.http://www.nobelprize.org/nobel_prizes /medicine/laureates/2014/press.html

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