王峻瑤 張國艷 朱元民 劉玉蘭 陳 寧

(北京大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100044)

肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)，原稱為肝小靜脈閉塞病(veno-occlusive disease，VOD)，是以肝腫大、肝區(qū)疼痛、黃疸、腹水為特點的一組綜合征，病理基礎為肝竇內(nèi)皮損傷，是造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)預處理的重要合并癥，同時也被證實與多種藥物或化學物質(zhì)毒性相關。SOS在非HSCT患者中的發(fā)生率并不高，但主要問題在于其臨床表現(xiàn)缺乏特征性，難以識別，因而常被忽略或誤診。本文回顧性分析了9例HSCT無關SOS患者的病歷資料，并對其特點進行總結。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

收集自2009年10月至2014年8月于北京大學人民醫(yī)院住院治療的HSCT無關SOS患者共9例，對其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標、影像學表現(xiàn)、治療方案及病情轉(zhuǎn)歸等資料進行分析。

1.2 一般資料

9例患者中，男性7例，女性2例，平均年齡(56±9)歲，其中有飲酒史者3人，所有患者既往均無肝病病史。

1.3 病因

起病前7人(77.8%)有服用中藥史，用藥目的主要為治療皮膚病、骨關節(jié)病、高血壓，其中1人有明確土三七服用史，用藥方式為泡酒;3人曾煎服三七或口服含有三七成分的膠囊;另外3人用藥成分不詳，用中藥與起病時間間隔1～5個月不等。無中藥服用史的2人中1人曾接觸二硫化碳，1人病因不詳。

1.4 臨床表現(xiàn)

急性起病者 2例(22.2%)，亞急性 5例(55.6%)，慢性病程2例(22.2%)。病程中9例患者均有腹脹，占100%，肝區(qū)疼痛或叩痛發(fā)生率55.6%(5/9)，腹水發(fā)生率100%(9/9)，下肢水腫發(fā)生率77.8%(7/9)，平均體質(zhì)量增加(10±6)%，2例發(fā)生肝性腦病(22.2%)者均為重度SOS。

1.5 診斷標準

所有病例診斷均參照改良西雅圖標準［1］或巴爾的摩標準［2］，除外膽道梗阻、溶血、膿毒血癥、藥物性肝損傷、病毒及真菌感染相關性肝病、腎功能不全、充血性心力衰竭等引起黃疸及液體潴留的其他疾?。?］。

表1 SOS診斷標準Tab.1 Diagnostic criteria of SOS

1.6 病程及病情分層

根據(jù)臨床表現(xiàn)，SOS病程進展分為3期［4］。急性期:肝臟腫大，明顯肝功能異常，出現(xiàn)黃疸和輕度脾大;亞急性期:以肝臟腫大和腹水為主要表現(xiàn)，持續(xù)數(shù)月以上，臨床表現(xiàn)可時輕時重;慢性期:頑固性腹水，脾大明顯，可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張等類似肝硬化、門靜脈高壓表現(xiàn)。

病情嚴重程度分為輕、中、重3級［5］。輕度無需治療，可自愈;中度經(jīng)治療后可完全緩解;重度SOS超過100 d無緩解，最終可死亡。

1.7 療效評價

治愈:腹脹、肝區(qū)痛緩解，膽紅素正常，肝腫大、腹水等征象消失。好轉(zhuǎn):病情穩(wěn)定，上述指標有所改善。加重:上述指標進行性惡化，發(fā)生多器官衰竭或死亡。

2 結果

2.1 檢查結果

實驗室指標方面，患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)中位數(shù) 43 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)平均值136 U/L，AST/ALT比值平均為1.8±0.5，總膽紅素平均值為41.6 μmol/L，直接膽紅素平均值為 22.3 μmol/L，血清白蛋白中位數(shù)28.5 g/L，凝血酶原活動度平均值為57.9%。6例患者曾進行腹腔穿刺，血清-腹水白蛋白梯度均＞11 g/L，平均值為21.1 g/L，提示為漏出液。

影像學檢查方面，所有9例患者均行腹部B超檢查，其中7例同時行腹部CT掃描，另外2例行腹部MRI。對于肝臟體積的檢查，肝臟增大在B超中陽性率為88.9%(8/9)，2例患者的MRI均與B超相符，而CT陽性率僅為14.3%(1/7)。對肝實質(zhì)的評估，B超有88.9%(8/9)提示肝實質(zhì)回聲增強，CT結果提示71.4%(5/7)肝臟密度減低，MRI結果提示2例均有肝臟信號減低。注射對比劑后，CT結果中42.8%(3/7)顯示片狀/地圖狀不均勻強化，MRI結果中2例均有上述改變。肝靜脈變細或不顯影在B超中陽性率66.7%(6/9)，CT結果中陽性率71.4%(5/7)，1例患者MRI結果與B超相符。此外，在個別病例中，B超可探及門靜脈血流速度減低，MRI顯示門靜脈流空信號減低，提示門靜脈血流受阻。

共4例患者接受肝穿刺活組織檢查，3例患者病理特點為肝竇擴張、肝細胞變性壞死，1例患者(病程＞6個月)符合肝纖維化表現(xiàn)。

參照造血干細胞移植術后SOS的診斷，所有9例患者均符合西雅圖診斷標準［1］，其中6例(66.7%)同時符合巴爾的摩標準［2］。

2.2 治療及預后

在9例患者中，1例(11.1%)為輕度 SOS，6例(66.7.%)為中度，2例(22.2%)為重度。治療方案主要為限水、利尿、補充白蛋白、腹腔引流、保肝、利膽等，2例應用前列地爾或低分子右旋糖酐改善微循環(huán)，1例用低分子肝素抗凝。7例(77.8%)患者治療后好轉(zhuǎn)，2例(22.2%)重度SOS患者死亡。

3 討論

肝竇阻塞綜合征早在1954年即有研究［6］描述，患者為服用吡咯烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids，PA)后發(fā)病，此后，隨著造血干細胞移植的推廣，移植前預處理成為SOS最重要也是最常見的病因。除此之外，化學治療藥物、長期免疫抑制劑治療等，均可導致SOS［3］。在中國，由于中藥的廣泛應用，含有PA的草藥引發(fā)SOS的問題值得關注。本研究9例患者中，7例在發(fā)病前曾服用中藥，其中1例有明確土三七泡酒飲用史，發(fā)展為重度SOS，預后極差。近年來，國內(nèi)關于土三七導致SOS的報道有增多趨勢，致病機制可能與其所含的千里光堿、菊三七堿甲及菊三七堿乙等PA成分有關，通過損傷竇內(nèi)皮細胞、激活局部炎性反應導致肝竇和終末肝小靜脈阻塞［7］。另外，本研究中有3例患者發(fā)病前服用含三七成分的藥物，關于三七本身并未見到引起肝毒性的報道，然而由于三七名貴，常有以土三七替代三七的情況，故患者提供病史時需要仔細甄別具體藥物種類。

SOS屬于廣義的藥物性肝損傷，但病理表現(xiàn)以肝竇及血管異常為特征，活檢可見內(nèi)皮水腫、血栓形成、終末肝靜脈壁增厚、管腔狹窄或閉塞等［8］。由于多數(shù)患者發(fā)病后有大量腹水，或凝血功能差、血小板減少等，有條件行肝穿刺活檢的患者并不多，因此診斷仍需密切結合臨床表現(xiàn)。

臨床診斷參照造血干細胞移植術后SOS診斷標準，本研究中，西雅圖標準［1］的符合率較巴爾的摩標準［3］符合率高，后者本身較前者更為嚴格，二者診斷SOS的敏感性略差，但特異度均較好，可達91% ～92%［9］。相對而言，符合西雅圖標準［1］的患者更多，而巴爾的摩標準可以識別出病情更重的SOS［10］。由于我國的特殊國情，SOS的病因更為常見的是應用中藥，應考慮制定我國特有的中藥誘發(fā)SOS診斷標準，尤其是在應用中藥與發(fā)病的時間間隔、中藥劑量、種類等方面值得進一步探討。

本研究中患者AST＞ALT，差異具有統(tǒng)計學意義，與國內(nèi)其他研究［11-12］結果相似。然而，診斷SOS尚不具備特異性的血清學標志物，血清纖溶酶原激活物抑制物 -1(plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1)、Ⅲ型前膠原肽(propeptide of type Ⅲ procollagen，P-Ⅲ-P)可在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前預測內(nèi)皮損傷，血清透明質(zhì)酸、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)裂解蛋白酶 ADAMTS13等也可提示早期SOS［5］。近年，對土三七引起的 SOS 進行了研究［13］，發(fā)現(xiàn)血清吡咯-蛋白質(zhì)共價結合物可能作為吡咯烷生物堿所致SOS的標志物。

在缺乏肝活檢條件以及特異性血清學標志的情況下，影像學檢查是協(xié)助明確SOS的重要手段。SOS的超聲表現(xiàn)有腹水、肝腫大、肝臟血流信號衰減、肝靜脈顯示不清、門靜脈血流減慢、肝動脈阻力指數(shù)升高等，CT表現(xiàn)有肝動脈增粗迂曲、肝實質(zhì)呈地圖狀/斑片狀強化、肝靜脈顯示不清、下腔靜脈受壓、下腔靜脈及門靜脈周圍“暈征”或“軌道征”等［14］。在本研究中，B超及MRI對肝臟體積及肝實質(zhì)改變的敏感性較CT更高，增強CT中肝實質(zhì)呈地圖狀/斑片狀強化具有較高識別度，多普勒超聲可用于動態(tài)評價門靜脈、肝動脈、下腔靜脈血流情況，因此，各種影像學檢查方法相互補充有助于提高SOS的診斷準確性，尤其是腹部多普勒超聲，由于廉價、可重復、對腎功能影響小，可以用于監(jiān)測病情變化。

2009年《美國肝病學會肝臟血管疾病診療指南》［3］指出，對 SOS的治療無特效藥物推薦，盡管有若干研究［15-17］報道去纖苷治療SOS可取得肯定效果，但目前尚缺乏足夠證據(jù)強度的隨機對照試驗證實其療效及安全性。本研究中治療方案均以停用肝損傷藥物、減輕液體負荷、保護肝細胞為基礎，其他藥物選擇如糖皮質(zhì)激素、前列腺素E1、低分子右旋糖酐、低分子肝素等差異較大，除2例重度SOS死亡外，其余7例輕度及中度SOS均可獲得緩解。

由于SOS治療手段非常有限，重癥病例預后差，因此預防非常重要。對于HSCT預處理相關的SOS，可通過嚴格的移植前評估、減少預處理藥物或照射劑量、更換藥物種類、改變用藥途徑等方式降低發(fā)病率。對于HSCT無關的SOS，預防發(fā)病的前提是盡可能避免相關藥物的暴露，尤其是含有吡咯烷生物堿的草藥，提高臨床上對該病的識別，減少漏診、誤診。

［1］ McDonald G B，Hinds M S，F(xiàn)isher L D，et al.Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation:a cohort study of 355 patients［J］.Ann Intern Med，1993，118(4):255-267.

［2］ Jones R J，Lee K S，Beschorner W E，et al.Venoocclusive disease of the liver following bone marrow transplantation［J］.Transplantation，1987，44(6):778-783.

［3］ DeLeve L D，Valla D C，Garcia-Tsao G.Vascular disorders of the liver［J］.Hepatology，2009，49(5):1729-1764.

［4］ 彭濤，張國艷，劉玉蘭.布-加綜合征、肝血竇阻塞綜合征與肝硬化的鑒別［J］.臨床肝膽病雜志，2011，27(10):1022-1026，1031.

［5］ Senzolo M，Germani G，Cholongitas E，et al.Veno occlusive disease:update on clinical management［J］.World J Gastroenterol，2007，13(29):3918-3924.

［6］ Jelliffe D B，Bras G，Stuart K L.Veno-occlusive disease of the liver［J］.Pediatrics，1954，14(4):334-339.

［7］ 宋宇，樊艷華.土三七所致肝小靜脈閉塞病102例臨床分析［J］.臨床肝膽病雜志，2011，27(5):496-499.

［8］ Ramachandran R，Kakar S.Histological patterns in drug-induced liver disease［J］.J Clin Pathol，2009，62(6):481-492.

［9］ Carreras E，Granena A，Navasa M，et al.On the reliability of clinical criteria for the diagnosis of hepatic veno-occlusive disease［J］.Ann Hematol，1993，66(2):77-80.

［10］Blostein M D，Paltiel O B，Thibault A，et al.A comparison of clinical criteria for the diagnosis of veno-occlusive disease of the liver after bone marrow transplantation［J］.Bone Marrow Transplant，1992，10(5):439-443.

［11］徐小俊，陳洪潭，單國棟.土三七致肝竇阻塞綜合征42例診治分析［J］.中華危重癥醫(yī)學雜志:電子版，2010，3(3):178-180.

［12］朱晚林，陳韶華，陳衛(wèi)星，等.肝小靜脈閉塞病50例臨床分析［J］.中華消化雜志，2012，32(9):620-624.

［13］Gao H，Li N，Wang JY，et al.Definitive diagnosis of hepatic sinusoidal obstruction syndrome induced by pyrrolizidine alkaloids［J］.J Dig Dis，2012，13(1):33-39.

［14］彭俏，賀德志，李建生.肝小靜脈閉塞病的臨床現(xiàn)狀及研究進展［J］.世界華人消化雜志，2012，20(12):1030-1035.

［15］Coppell J A，Richardson P G，Soiffer R，et al.Hepatic veno-occlusive disease following stem cell transplantation:incidence，clinical course，and outcome［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2010，16(2):157-168.

［16］陳哲，霍繼榮，朱洪怡，等.川芎嗪對土三七誘導的肝小靜脈閉塞病小鼠肝組織PAI-1表達的影響［J］.中國醫(yī)科大學學報，2012，41(8):709-712.

［17］竇淼.布-加綜合征1例誤診分析［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2011，14(11):1697-1698.