張 婷 王曉民

(首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系，北京100069)

拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，(Lasker Medical Research A-wards)，全稱艾伯特·拉斯克獎(jiǎng)，是生理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域除諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)外的又一項(xiàng)頂級(jí)大獎(jiǎng)。該獎(jiǎng)項(xiàng)始于1946年，是由紐約的阿爾伯特·瑪麗·拉斯克基金會(huì)設(shè)立的，旨在表彰對(duì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作出突出貢獻(xiàn)的科學(xué)家、醫(yī)生和公共服務(wù)人員。拉斯克獎(jiǎng)最初分為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)和公眾服務(wù)獎(jiǎng)，后又增設(shè)特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng)，前兩項(xiàng)專門授予科學(xué)家，其得獎(jiǎng)?wù)咄ǔ?huì)在隨后的一年得到諾貝爾獎(jiǎng)，該獎(jiǎng)項(xiàng)在醫(yī)學(xué)界又素有“諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”之稱。拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)也是世界生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展的一部編年史。

1 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)在細(xì)胞內(nèi)具有重要的生理功能，包括負(fù)責(zé)正確折疊蛋白質(zhì)的合成轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)肽識(shí)別和糖基化修飾、Ca2+的貯存和調(diào)節(jié)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。然而，當(dāng)ER攝取、釋放Ca2+紊亂或者蛋白質(zhì)的加工運(yùn)輸出現(xiàn)障礙時(shí)，會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。ER中的未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白導(dǎo)致特殊的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答，ERS可通過誘發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)來維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)和恢復(fù)細(xì)胞功能，是細(xì)胞適應(yīng)的一種自身保護(hù)機(jī)制。ERS以及相伴隨的UPR對(duì)決定細(xì)胞的結(jié)局起重要作用，嚴(yán)重或持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)將導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。那么，ER中的信號(hào)如何傳遞到細(xì)胞核?Kazutoshi Mori和Peter Walter對(duì)這一過程進(jìn)行了研究和揭示，研究［1］結(jié)果表明其從酵母到人類高度保守，人類很多疾病都出現(xiàn)了UPR的功能異?；虺掷m(xù)激活，以此為靶點(diǎn)將對(duì)糖尿病、腫瘤等疾病的治療提供幫助。

Kazutoshi Mori(圖1)，1958年出生于日本，1981年畢業(yè)于京都大學(xué)藥學(xué)院，此時(shí)他對(duì)物理和化學(xué)產(chǎn)生濃厚興趣。因受到諾貝爾獎(jiǎng)相關(guān)工作的影響，Mori轉(zhuǎn)向生物學(xué)并獲得博士學(xué)位，對(duì)甘露糖結(jié)合蛋白(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與高甘露糖型碳水化合物結(jié)合的肝臟蛋白)的生物學(xué)功能進(jìn)行研究。1985年擔(dān)任岐阜藥科大學(xué)助理教授，其應(yīng)用生物化學(xué)手段研究腫瘤細(xì)胞釋放因子。之后，Mori決定到美國學(xué)習(xí)分子生物學(xué)。1989年Mori在美國得克薩斯大學(xué)從事博士后研究，對(duì)KAR2基因的啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行研究，并鑒定出3個(gè)不同的因子，它們獨(dú)立地參與調(diào)控組成性、熱休克蛋白和UPR誘導(dǎo)的 KAR2表達(dá)［2］。1993年，Mori及 Walter的學(xué)生建立了酵母篩選系統(tǒng)，并同時(shí)鑒定出Ire1p基因介導(dǎo) UPR過程，將信號(hào)從 ER內(nèi)傳遞到細(xì)胞質(zhì)［3-4］。1993年至1999年期間，Mori回到日本，在日本京都研究院從事熱休克蛋白方面的研究。1996年Mori鑒定出Hac1p是UPR過程中的轉(zhuǎn)錄因子［5-6］。在此基礎(chǔ)上，Mori與Walter實(shí)驗(yàn)室對(duì)Hac1p基因的上游調(diào)節(jié)因子HAC1 mRNA進(jìn)行大量研究［7-10］。隨后，Mori將研究重點(diǎn)從酵母轉(zhuǎn)移到哺乳動(dòng)物，對(duì)哺乳動(dòng)物中介導(dǎo)UPR的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行鑒定，發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物Hac1p的類似物 XBP1以及 ATF6［11-13］(圖 2)。Mori目前是京都大學(xué)研究生院生物物理學(xué)教授。

圖1 Kazutoshi Mori(來自拉斯克獎(jiǎng)官方網(wǎng)站)

圖2 哺乳動(dòng)物細(xì)胞中介導(dǎo)UPR的三條主要通路［1］

圖3 Peter Walter(來自拉斯克獎(jiǎng)官方網(wǎng)站)

Peter Walter(圖3)，1954年出生于德國，德裔美國人，德國柏林自由大學(xué)化學(xué)專業(yè)本科畢業(yè)，范德堡大學(xué)有機(jī)化學(xué)碩士、洛克菲勒大學(xué)生物化學(xué)博士。博士期間，Walter對(duì)蛋白如何在細(xì)胞內(nèi)精確定位產(chǎn)生濃厚興趣，并參與鑒定信號(hào)識(shí)別顆粒(signal recognition particle，SRP)，SRP指導(dǎo)分泌蛋白的新生肽段到達(dá)ER［14］。從洛克菲勒畢業(yè)后，Walter在加州利福尼亞大學(xué)舊金山分校建立了自己的實(shí)驗(yàn)室，在這里他帶領(lǐng)自己的研究小組鑒定出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜激酶/核糖核酸內(nèi)切酶Ire1(與Mori同時(shí))，該蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中專門負(fù)責(zé)未折疊蛋白效應(yīng)的啟動(dòng)信號(hào)。之后，Walter實(shí)驗(yàn)室對(duì)這種現(xiàn)象的機(jī)制進(jìn)行了系列研究，這些研究結(jié)果對(duì)人們理解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和疾病的關(guān)系十分重要。目前他是加州大學(xué)舊金山分校生物化學(xué)和生物物理學(xué)系主任和教授。

2 臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

帕金森病是多發(fā)于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病，自1817年發(fā)現(xiàn)至今仍病因不清、機(jī)制不明，其主要病理學(xué)改變?yōu)橹心X黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失導(dǎo)致投射到紋狀體的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺減少?；颊叩闹饕“Y為靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)徐緩等，由于其病程長、致殘率高、缺乏有效治愈手段，患者及其家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)極其沉重，其本人完全沒有生活質(zhì)量。Mahlon DeLong對(duì)基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路的研究以及丘腦底核在運(yùn)動(dòng)調(diào)控中重要作用的發(fā)現(xiàn)，以及Alim-Louis Benabid對(duì)深部腦刺激治療震顫的應(yīng)用，通過深部腦刺激丘腦底核而使帕金森病患者震顫癥狀大幅改善，從而顯著改善其生活質(zhì)量［15］。

Mahlon DeLong(圖4)，1966年畢業(yè)于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，對(duì)于大腦如何控制行為產(chǎn)生濃厚興趣。1966至1971年，Mahlon DeLong于美國國家心理健康研究所(National Institute of Mental Health)進(jìn)行科研訓(xùn)練，在導(dǎo)師Edward Evarts帶領(lǐng)下研究基底神經(jīng)節(jié)如何控制運(yùn)動(dòng)。1971年，DeLong來到約翰·霍普金斯醫(yī)院(The Johns Hopkins Hospital)實(shí)習(xí)，1976年獲得博士學(xué)位，1980年取得醫(yī)師資格并開始進(jìn)行科學(xué)研究。在此期間，DeLong及其同事將身體不同部位(臉、手臂、腿等)的運(yùn)動(dòng)與特定神經(jīng)元放電相關(guān)聯(lián)［16］，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)有兩條平行通路在調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)、情感及認(rèn)知功能，具有不同的作用［17］。1990年，DeLong加入Emory大學(xué)，隨著神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)的發(fā)現(xiàn)使帕金森病有了更理想的動(dòng)物模型［17］，DeLong及其同事在MPTP靈長類動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)了內(nèi)側(cè)蒼白球和丘腦底核的放電異常，并且，抑制丘腦底核活性能夠改善動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)徐緩、震顫、強(qiáng)直等癥狀［18-19］。之后，DeLong等人在患者身上進(jìn)行了嘗試并獲得巨大成功，在NIH的資助下進(jìn)行了臨床試驗(yàn)并證實(shí)有效［20］。

圖4 Mahlon DeLong(來自拉斯克獎(jiǎng)官方網(wǎng)站)

Alim-Louis Benabid(圖5)，1942年出生于法國。1970年畢業(yè)于約瑟夫傅立葉大學(xué)(Joseph Fourier University)，1972年成為神經(jīng)外科醫(yī)生，之后進(jìn)入住院醫(yī)培訓(xùn)期間，于1978年獲得物理學(xué)博士學(xué)位。博士期間對(duì)顱內(nèi)壓力的研究使其從數(shù)學(xué)和生物物理學(xué)角度認(rèn)識(shí)大腦生理學(xué)。隨后，Benabid繼續(xù)留在約瑟夫傅立葉大學(xué)，擔(dān)任生物物理學(xué)教授及神經(jīng)外科醫(yī)生。Benabid及其同事當(dāng)時(shí)正在開展丘腦損毀術(shù)治療帕金森病，然而，左旋多巴的發(fā)現(xiàn)使外科手術(shù)治療遭到全面禁止［21］，因?yàn)橥饪剖中g(shù)帶來的腦不可逆損傷是真實(shí)存在的。于是，Benabid等人在術(shù)中對(duì)患者進(jìn)行腦功能區(qū)定位，試圖最大程度規(guī)避外科手術(shù)帶來的功能損傷。在電刺激不同腦區(qū)進(jìn)行功能定位過程中，Benabid嘗試將刺激頻率從30 Hz至50 Hz提高到100 Hz，卻意外發(fā)現(xiàn)其對(duì)震顫有很好的抑制作用，于是Benabid將其應(yīng)用于臨床并發(fā)現(xiàn)該刺激作用可逆，撤掉刺激，震顫又恢復(fù)了。在之后的改進(jìn)中，Benabid大膽提出將高頻刺激電極永久植入患者體內(nèi)來避免多次開顱損傷(圖6)，這種高頻刺激對(duì)帕金森病患者以及特發(fā)性震顫患者帶來了巨大療效，且可持續(xù)一年以上［22］，并且其不良反應(yīng)可以通過降低刺激頻率或關(guān)閉電極而實(shí)現(xiàn)。對(duì)丘腦進(jìn)行深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)的技術(shù)1993年在歐洲獲批用于帕金森病或特發(fā)性震顫引起的震顫治療，在美國于1997年獲批。隨著DeLong對(duì)丘腦底核的研究，Benabid嘗試將DBS作用靶點(diǎn)改變?yōu)榍鹉X底核，效果更為顯著［23］。

圖5 Alim-Louis Benabid(來自拉斯克獎(jiǎng)官方網(wǎng)站)

圖6 深部腦刺激示意圖(來自拉斯克獎(jiǎng)官方網(wǎng)站)

3 特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約40萬女性死于該?。?4］。在許多大中城市乳腺癌已占婦女惡性腫瘤死因的首位，且其發(fā)病年齡逐漸年輕化，發(fā)病率呈上升趨勢。Mary-Claire King對(duì)BRCA1基因位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，使BRCA1和BRCA2突變成為女性乳腺癌發(fā)生的重要提示。該工作對(duì)于人類疾病的遺傳學(xué)研究帶來重要影響。與此同時(shí)，King通過DNA技術(shù)重聚失散人群、保護(hù)人權(quán)?？傮w來說，King的工作使基因組技術(shù)得到廣泛應(yīng)用與重視［25］。

圖7 Mary-Claire King(來自拉斯克獎(jiǎng)官方網(wǎng)站)

圖8 乳腺癌家系研究(來自拉斯克獎(jiǎng)官方網(wǎng)站)

Mary-Claire King(圖 7)，1946年出生于美國，1965年畢業(yè)于卡爾頓學(xué)院(Carleton College)，獲得數(shù)學(xué)專業(yè)學(xué)士學(xué)位。1972年于加州大學(xué)伯克利分校(University of California，Berkeley)獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)博士學(xué)位，之后轉(zhuǎn)向遺傳學(xué)研究。在導(dǎo)師Wilson的指導(dǎo)下，King發(fā)現(xiàn)黑猩猩和人類編碼蛋白的DNA序列僅存在1%的差異，遠(yuǎn)比化石信息顯示的結(jié)果更接近［26］。1973年，King來到 UCSF接受博士后訓(xùn)練，在導(dǎo)師Petrakis的指導(dǎo)下對(duì)乳腺癌的家族聚集現(xiàn)象進(jìn)行研究。1976年至1995年，King在加州大學(xué)伯克利分校任遺傳學(xué)和流行病學(xué)教授。在此期間，King應(yīng)用數(shù)學(xué)模型對(duì)乳腺癌及遺傳連鎖性進(jìn)行分析(圖8)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)常染色體顯性遺傳的易感位點(diǎn)，攜帶該位點(diǎn)的女性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為82%，而普通人群為8%［27］。之后，King及其同事將該位點(diǎn)定位于染色體17q21［28］。King在1990年美國人類遺傳學(xué)會(huì)的年會(huì)上公布這一發(fā)現(xiàn)之后，對(duì)該基因的克隆和測序相繼展開，BRAC-1［29］和 BRAC-2［30］被發(fā)現(xiàn)并測序成功。盡管King沒有最早克隆出BRAC-1基因，但King的工作完全改變了人類對(duì)基因在癌癥中角色的認(rèn)識(shí)。King的發(fā)現(xiàn)使我們認(rèn)識(shí)到，很多重要的疾病都可以通過遺傳易感性來解釋和研究。1995年，King作為美國癌癥學(xué)會(huì)教授加入華盛頓大學(xué)，她繼續(xù)研究人類疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，包括癌癥、耳聾、精神分裂癥以及環(huán)境對(duì)基因的影響［25，31-36］，她同時(shí)還參與了人類基因組計(jì)劃［37-38］。

除此以外，King及其同事通過遺傳學(xué)手段幫助在阿根廷戰(zhàn)爭中受害的家庭找到失散的兒童［39］，而且用此方法幫助了大量在戰(zhàn)爭中走失的士兵，達(dá)到了保護(hù)人權(quán)的目的。

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