高家林，夏禮斌，王李卓，陸美琴，陳月平，張斌華，張安素，趙詠莉，何春玲，孟祥健，朱 玉，胡葉子，余景紅

(1.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241001;2.皖南醫(yī)學(xué)院 生化教研室，安徽 蕪湖 241002;3.皖南醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002;4.皖南醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002)

改革開放以來，隨著經(jīng)濟的巨大發(fā)展和人們生活方式的改變，我國糖尿病(diabetes mellitus，DM)患病率明顯增加。最新的調(diào)查顯示我國20歲以上人群糖尿病患病率為9.7%［1］，因此 DM的防治任重而道遠。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)與糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是DM患者最常見的微血管并發(fā)癥和致死、致殘的主要病因。隨著DM發(fā)病率不斷攀升，其重要性不言而喻。本研究旨在了解DM微血管病變發(fā)病的有關(guān)危險因素，為DN及DR的早期防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2011年10月～2012年12月間于皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科就診并收住院的2型糖尿病患者603例，其中男性315例，女性288例。

1.2 方法 所有患者詳細(xì)詢問病史，包括糖尿病病程、高血壓史等，測定體質(zhì)量指數(shù)、血壓，入院后完善胰島功能(空腹、餐后2 h C肽)糖化血紅蛋白(HbAlC)、血生化(肝、腎功能、血糖、血脂)、尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量等檢測。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) DM診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1999年WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除妊娠、外傷、急性感染和腫瘤等合并癥者。DR診斷根據(jù)1985年中華眼科學(xué)會制定的標(biāo)準(zhǔn)［2］，所有病人入院后均請眼科醫(yī)生會診并進行擴瞳眼底檢查。DN診斷標(biāo)準(zhǔn):24 h尿白蛋白排泄量＞30 mg/24 h，且排除其他泌尿系統(tǒng)自身疾病者，并參照Mogensen的糖尿病腎病分期法［3］，24 h尿白蛋白定量小于30 mg為正常白蛋白尿組(normal-albuminuria，NA);24 h尿白蛋白定量在30～300 mg為微量白蛋白尿組(micro-albuminuria，MIAU);24 h尿白蛋白定量大于300 mg為大量白蛋白尿組(macro-albuminuria，MCAU)。糖尿病腎病組包括MIAU組和MCAU組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 將所有數(shù)據(jù)錄入Excel表格，建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)值資料用±s，組間資料的比較采用單因素方差分析，構(gòu)成比資料的比較采用卡方檢驗，檢驗水準(zhǔn)a=0.05;各種危險因素與微血管病變的相關(guān)性采用二分類logistic回歸分析，按a=0.05對所有觀察變量進行篩選分析，分析軟件為SAS 9.3版本。

2 結(jié)果

2.1 2型糖尿病住院患者視網(wǎng)膜及腎臟病變發(fā)生情況一般臨床資料 本組603例T2DM患者中，男性315例，女性288例，平均年齡(53.5 ±13.7)歲，糖尿病病程(5.45±6.27)年，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(25.25 ± 4.62)kg/m2，糖化血紅蛋白(HbA1c)(10.09 ±4.45)%，GFR(174.38 ±132.01)ml/(min·1.73m2)，總膽固醇(TC)(4.26 ±3.91)mmol/L，甘油三酯(TG)(1.79 ±1.81)mmol/L(見表 1)。該住院患者群中有64例(10.61%)伴有DR病變，126例伴有DN病變，其中有36例既有DR又有DN，28例(4.64%)僅有 DR 而無 DN，90(14.92%)例僅有DN而無DR(表1)。

2.2 不同蛋白尿組的2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率 正常組中5.23%(9例)的患者伴有DR，MIAU組中 7.92%(8例)的患者伴有 DR，MCAU組中35.57%(37例)的患者伴有DR(表2)。其中，不同蛋白尿組患者伴有DR的比例之間差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，NA組伴發(fā)DR的發(fā)生率最低，而大量蛋白尿組DR的發(fā)生率最高(P＜0.01)。與NA組比較，DN組中(MCAU組)患者組的糖尿病病程、血肌酐水平均表現(xiàn)出明顯升高(P＜0.05或 P＜0.01)，GFR 水平則表現(xiàn)明顯減低(P ＜0.01)，見表2。

2.3 糖尿病腎病的可疑影響因素的多重logistic回歸分析 以 DN(有 DN vs.無DN)為應(yīng)變量，以年齡、性別(男 vs.女)、糖尿病病程、HbA1c、血脂，以及是否合并DR(有DR vs.無DR)、高血壓病史(有vs.無)等為自變量進行多重logistic回歸分析。結(jié)果表明合并 DR(OR=6.127，95%CI:2.560 ～14.665)，糖尿病病程(OR=1.123，95%CI:1.064 ～1.185)與糖尿病患者DN發(fā)生的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義，是影響糖尿病患者發(fā)生DN的獨立危險因素，見表3。

2.4 糖尿病眼病的可疑影響因素的多重logistic回歸分析 同樣，以DR(有DR vs.無DR)為應(yīng)變量，以年齡、性別(男 vs.女)、糖尿病病程、HbA1c、血脂，以及是否合并DN(有DN vs.無DN)、高血壓病史(有vs.無)等為自變量進行多重logistic回歸分析。結(jié)果表明，合并 DN(OR=6.299，95%CI:2.626 ～15.110)，糖尿病病程(OR=1.085，95%CI:1.019～1.154)與糖尿病患者DR發(fā)生的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義，是影響糖尿病患者發(fā)生DR的獨立危險因素，見表4。

表1 住院2型糖尿病患者臨床數(shù)據(jù)Tab 1 Clinical data of inpatients with type 2 diabetes mellitus

表2 不同蛋白尿組DR發(fā)生率及一般臨床資料比較Tab 2 The incidence rate of DR and general clinical data in different albuminuria groups

表2 (續(xù))

表3 影響糖尿病患者DN發(fā)生的多重logistic回歸分析Tab 3 Logistic regression analysis of the risk factors of DN in inpatients with type 2 diabetes mellitus

2.5 不同病程對DN及DR的影響 根據(jù)微血管病變影響因素的多重回歸分析提示病程長短對DR及DN的發(fā)生至關(guān)重要(表3、4)，因此本研究將資料按糖尿病病程的不同時間分為＜1年、1～5年、5～10年、10～15年、15～20年、及 ＞20年共六個病程段組，結(jié)果顯示不論是對DR或是DN的發(fā)生，隨著病程的增加，糖尿病合并DR及DN的微血管病變發(fā)生率逐步增加，表明病程長者，其DR及DN的發(fā)病風(fēng)險明顯增加(P＜0.0001)，見圖1，這也驗證了多元回歸分析的結(jié)果。

表4 影響糖尿病患者DR發(fā)生的多重logistic回歸分析Tab 4 Logistic regression analysis of the risk factors of DR in inpatients with type 2 diabetes mellitus

3 討論

糖尿病微血管并發(fā)癥是糖尿病患者(包括1型糖尿病及部分2型糖尿病)的主要致死或致殘因素，也是糖尿病患者中后期的主要并發(fā)癥之一［4］。糖尿病微血管病變通常包括DR和DN。關(guān)于DR/DN發(fā)病的詳細(xì)機制較為復(fù)雜，仍未完全闡明［5－6］。目前認(rèn)為有多種因素參與了DR/DN發(fā)病過程，其中較為公認(rèn)的為糖尿病的病程及糖代謝紊亂的程度，即隨著糖尿病病程的增加，特別是5年以上的病程，其DR和DN的發(fā)生率明顯增加;此外糖代謝紊亂的程度越高，特別是長期的高血糖得不到有效控制，其微血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險也明顯增加。研究認(rèn)為，長期高血糖將導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生非酶作用的糖基化，大量過度的糖基化蛋白導(dǎo)致血管尤其是全身微小血管損害，主要表現(xiàn)為管壁的損傷、血管基底膜的增厚、通透性的增加、血管硬化、阻塞及狹窄等，進而導(dǎo)致DR/DN的發(fā)生［7］。

圖1 不同病程糖尿病患者DN及DR發(fā)生例數(shù)(率)及構(gòu)成比比較Fig 1 The incidence rate of DN or DR in different courses of the disease in diabetic patients

在本研究中，我們選取皖南地區(qū)區(qū)域內(nèi)到我院就診并收住院治療的2型糖尿病患者。對DN的發(fā)生影響因素分析表明，糖尿病病程及是否合并DR是發(fā)生DN的獨立危險因素，隨著病程的增加，DN的發(fā)生率明顯增加(P＜0.000 1)，而合并DR者DN的發(fā)生率也明顯增加(P＜0.000 1，見表3)。同樣，對DR的發(fā)生影響因素分析也表明，糖尿病病程及合并DN是發(fā)生DR的獨立危險因素，隨著病程的增加，DR的發(fā)生率明顯增加(P=0.01)，而合并DN者DR的發(fā)生率同樣顯著增加(P＜0.000 1，見表4及圖1)。DN和DR均為糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，兩者之間關(guān)系受到學(xué)界高度關(guān)注，其中有觀點認(rèn)為DN和DR是因果關(guān)系，也有觀點認(rèn)為無論是DR還是DN，均為糖尿病微血管病變在身體不同部位的病理表現(xiàn)。然而公認(rèn)的是DR和DN的發(fā)生、發(fā)展具有高度的相關(guān)性，糖尿病患者DN(即有白蛋白尿)的發(fā)生率隨著DR的發(fā)生和出現(xiàn)而增高，而DR發(fā)生率亦隨著尿白蛋白排泄的增加而上升，同時患者DR的嚴(yán)重度亦顯著增加［3］。這種相關(guān)性與本研究的結(jié)果相一致，這提示DR和DN某種程度上可能存在著共同的分子發(fā)病機制。

此外，國內(nèi)外很多報道也提示，高血壓、高血脂、高血糖(主要反映為HbA1c)是糖尿病微血管病變的相關(guān)危險因素［8－10］，其認(rèn)為高血壓是動脈粥樣硬化的主要危險因子，對微血管并發(fā)癥中DN和DR的進展起到加速作用。T2DM常伴發(fā)血脂異常，多以TG、TC、LDL-C升高，HDL-C下降為其特點。有研究表明高TG及低HDL-C水平與DR的發(fā)生顯著相關(guān)，其嚴(yán)重度與TG濃度呈正相關(guān)［11］，而高TG與T2DM患者的微量白蛋白尿和大量蛋白尿的發(fā)生獨立相關(guān)［12］。糖尿病患者的血糖波動性較大，因此HbA1c反映長期血糖平均水平，國外的研究報道［13］，HbAlc每降低一個百分點，T2DM 患者發(fā)生DR的危險性將降低21%，而蛋白尿發(fā)生率減少33%。

但在本研究中，對臨床資料的數(shù)據(jù)分析表明，血壓、血脂、HbA1c與DR及DN的發(fā)生無明顯相關(guān)性(P＞0.05)。分析其原因可能有以下幾個方面:①樣本資料檢測數(shù)據(jù)不是足夠大，差異性沒有顯現(xiàn);②文獻報道高血壓對DR和DN的發(fā)生影響均是建立在沒有進行有效干預(yù)的前提下，而藥物控制后血壓在正常范圍內(nèi)的糖尿病合并高血壓患者，其DR及DN的發(fā)生風(fēng)險是否比單純糖尿病(無高血壓合并癥)更高，尚無文獻報道，而本研究中糖尿病合并高血壓患者絕大部分均在使用降壓藥物，因此其統(tǒng)計學(xué)效果不能很好體現(xiàn)，而血脂亦然(因為大部分合并高血脂的患者都在接受降脂治療);③HbA1c是反映糖尿病患者總體血糖水平，但其不能反映患者的血糖波動，而劇烈的血糖波動對DR和DN的影響也是不可忽略的，此時會被較為正常的HbA1c(平均血糖)所掩蓋，此外和高血壓一樣，初診DM患者因為早期未及時治療，其HbA1c均較高，而病程較長的患者因為有各種治療方案，反而血糖均值HbA1c并不太高，然而病程長加之血糖波動較大，其對DR和DN發(fā)生風(fēng)險的影響并不能通過HbA1c得到體現(xiàn)。因此從某種程度上也可以反映出，血壓、血脂、平均血糖(HbA1c)對DR和DN的發(fā)病危險因素的顯著性影響，最為理想的情況是從自然病程的糖尿病患者，即未經(jīng)任何治療的糖尿病人群中觀察發(fā)現(xiàn);而隨著治療和干預(yù)手段(降壓、調(diào)脂)的完善和早期介入，以及現(xiàn)在糖尿病治療的愈加規(guī)范，這種統(tǒng)計學(xué)的影響已經(jīng)不容易再被觀察到了。

總之，T2DM患者發(fā)生微血管病變的因素有很多，這些因素互相作用，加速了微血管病變(DR和DN)的發(fā)生與發(fā)展。對糖尿病患者早期發(fā)現(xiàn)、規(guī)范降糖、降壓、調(diào)脂等綜合治療以及完善相關(guān)眼底、尿微量白蛋白檢查，爭取早期發(fā)現(xiàn)微血管并發(fā)癥并加以干預(yù)仍是糖尿病患者治療的基本原則和手段。

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