劉舒丹 劉 琴 賀安然(重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院，重慶 400016)

免疫接種是預(yù)防控制相關(guān)傳染病的最經(jīng)濟、最有效、最方便的手段［1］。隨著國內(nèi)循證醫(yī)學(xué)的普及和疫苗研究的不斷發(fā)展，免疫接種領(lǐng)域的系統(tǒng)評價/Meta分析文獻數(shù)量有所增多，對此類文獻質(zhì)量的評價愈顯重要。高質(zhì)量的循證研究能提供最佳臨床證據(jù)，指導(dǎo)臨床實踐，而質(zhì)量低下的系統(tǒng)評價/Meta分析卻會影響結(jié)果的可靠性，導(dǎo)致錯誤決策。本研究采用國際通用的R-AMSTAR和PRISMA兩種量表綜合評價免疫接種領(lǐng)域系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量和報告質(zhì)量，旨在了解其存在的問題，為今后改進該領(lǐng)域循證證據(jù)的質(zhì)量提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索資源及策略 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至2013年11月。檢索詞為“系統(tǒng)評價”、“系統(tǒng)綜述”、“Meta分析”、“薈萃分析”、“匯總分析”及“元分析”。以CNKI為例，其檢索式為:系統(tǒng)評價or系統(tǒng)綜述or Meta分析or薈萃分析or匯總分析or元分析。結(jié)合各數(shù)據(jù)庫的特點與要求檢索方式有所變化。

1.2 納入與排除標準 納入國內(nèi)涉及免疫接種領(lǐng)域的系統(tǒng)評價和Meta分析文獻。更新的系統(tǒng)評價，納入最近發(fā)表的一篇。排除未涉及免疫接種領(lǐng)域的文獻;非系統(tǒng)評價/Meta分析文獻;非中文文獻，包括英文文獻翻譯后的中文文獻;重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選 由兩名研究人員按照納入和排除標準獨立篩選文獻。首先根據(jù)檢索到的文題和摘要進行初篩，進一步對初篩符合納入標準的和無法確定的文獻進行全文篩選。獨立篩選后交叉核對，如有分歧，則討論解決或參考第三者意見達成一致。

1.4 文獻數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 采用WPS office 2012軟件建立納入系統(tǒng)評價/Meta分析的質(zhì)量評價信息采集表，內(nèi)容包括文獻發(fā)表年份、發(fā)表期刊、地區(qū)分布、疫苗種類及研究主題等文獻基本情況，以及R-AMSTAR量表和PRISMA量表的各條目內(nèi)容。

1.4.1 R-AMSTAR量表［2］用于評價系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量。量表共11個條目，每個條目下包含若干子條目，各條目被評為“充分”、“部分符合”和“不符合”，各條目依符合情況評為1～4分，總分最高44分，最低11分。

1.4.2 PRISMA量表［3］用于評估系統(tǒng)評價的規(guī)范性和科學(xué)性［4］。量表共7個方面27個條目，各條目被評為“充分”記1分，“部分符合”記0.5分，“不符合”記0分，總分27分。

1.5 數(shù)據(jù)分析 用百分率統(tǒng)計“充分”、“部分符合”及“不符合”的條目，文獻的平均質(zhì)量評分用表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 初檢得到106 737條記錄，按照納入排除標準進行初篩和全文篩選，最終納入32個研究［5-36］，篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本情況 32篇納入文獻包括11篇系統(tǒng)評價和21篇Meta分析。11篇系統(tǒng)評價中，定量研究9篇，定性研究2篇。2004年開始發(fā)表相關(guān)領(lǐng)域命名為“系統(tǒng)評價”的文獻，但每年發(fā)表總量不超4篇。納入的32篇文獻包括31篇期刊論文和1篇學(xué)位論文，其中31篇期刊論文發(fā)表在20種期刊，期刊覆蓋面較廣，發(fā)文量最多的是《中國疫苗和免疫》(10篇)，約占總數(shù)的1/3，1篇學(xué)位論文由南方醫(yī)科大學(xué)發(fā)表。全國13個地區(qū)都有文獻發(fā)表，發(fā)文量前3位的地區(qū)分別為北京(7篇)、浙江(4篇)和上海(3篇)。研究最多的是乙肝疫苗(7篇)，其次為水痘疫苗(4篇)及HPV疫苗(4篇)。研究主題主要涉及疫苗的保護效果及其影響因素(19篇)，其次是疫苗的免疫學(xué)效果，較少研究涉及疫苗的安全性。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(R-AMSTAR) 納入32篇系統(tǒng)評價/Meta分析中，評分最高32分，最低14分，平均(22.41±3.71)分。所有研究均無前期設(shè)計方案。僅53.1%(17/32)的研究篩選和信息提取是由兩人獨立完成，其中2/3(21/32)的文獻未說明不同意見達成一致的過程。大多數(shù)研究說明了數(shù)據(jù)庫、檢索年份及檢索詞，但不足半數(shù)的研究進行了補充檢索(13/32)及手工檢索(15/32)，極少數(shù)文獻明確不受發(fā)表類型(4/32)及語言限制(2/32)。所有研究都可在參考文獻中找到其納入文獻，但均無排除文獻，僅有5篇文獻提供了篩選流程圖。46.9%(15/32)的文獻提供了預(yù)先設(shè)計的質(zhì)量評價方法，但運用公認質(zhì)量評價標準的研究較少，其中3篇運用了Cochrane系統(tǒng)評價手冊標準，4篇運用了Jadad量表。約1/3(11/32)的研究探討了證據(jù)水平，且無一個研究根據(jù)GRADE標準對證據(jù)質(zhì)量進行分級。少有研究在結(jié)果(9/32)及討論中(7/32)考慮方法學(xué)質(zhì)量。11篇文獻的異質(zhì)性檢驗結(jié)果有顯著差異，均采用隨機效應(yīng)模型分析，其中81.8%(9/11)的文獻未探討異質(zhì)性的原因或進行統(tǒng)計學(xué)檢驗。43.7%(14/32)的文獻認識到發(fā)表偏倚，僅有6篇研究運用了倒漏斗圖分析，另有3篇文獻采用了Egger回歸分析。見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.1 Selection process and results of literatures

2.4 報告質(zhì)量評價(PRISMA) 納入32篇系統(tǒng)評價/Meta分析中，評分最高21分，最低10分，平均(15.66±3.01)分。31個研究(96.8%)可通過文題判斷為系統(tǒng)評價或Meta分析;無1個研究摘要完全符合要求;前言部分，所有研究均詳細報道了研究的理論基礎(chǔ)，但僅11個研究全面報道了研究目的、方法部分，所有研究均沒有報道研究方案及注冊信息，對單個研究存在的偏倚、研究偏倚和其他分析報道極少，對納入排除標準、研究選擇、資料來源、資料提取及合成指標報道不足，對檢索、資料條目及結(jié)果綜合報道較全面;結(jié)果部分，對納入研究的特征及其他分析報道極少，對研究內(nèi)部偏倚風(fēng)險、單個研究的結(jié)果及研究間偏倚風(fēng)險報道不足，對研究選擇及結(jié)果綜合報道較全面;討論部分有8個研究報道充分，所有研究均報道了證據(jù)總結(jié)，對研究局限性報道較少，對整個研究的結(jié)論及對未來的啟示報道不足。見表2。

表1 32篇系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量評價(R-AMSTAR)Tab.1 Assessment of methodological quality of 32 systematic reviews/Meta-analysis(R-AMSTAR)

表2 32篇系統(tǒng)評價/Meta分析的報告質(zhì)量評價結(jié)果(PRISMA)Tab.2 Assessment of reporting quality of 32 systematic reviews/Meta-analysis(PRISMA)

3 討論

3.1 文獻發(fā)表情況 本研究顯示，近十年來國內(nèi)免疫接種領(lǐng)域系統(tǒng)評價/Meta分析發(fā)表數(shù)量較少，每年發(fā)表總量不超4篇，提示目前該領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)研究仍需進一步發(fā)展。研究主題多為疫苗的保護效果和疫苗的免疫學(xué)效果，大都使用定量的數(shù)據(jù)合并方法，對疫苗的安全性方面研究較少，多采用定性綜合或其他數(shù)據(jù)綜合方法。

3.2 文獻方法學(xué)質(zhì)量 參照R-AMSTAR量表，本研究納入的32篇系統(tǒng)評價/Meta分析存在的方法學(xué)質(zhì)量問題主要體現(xiàn)在以下方面。

3.2.1 檢索不完善，存在選擇性偏倚的風(fēng)險。全面的檢索策略要求檢索要素全且檢索范圍廣［2］。全面的檢索要素應(yīng)包括數(shù)據(jù)庫、檢索時限、關(guān)鍵詞及檢索式四個方面。而保證廣泛的檢索范圍則須至少檢索一個國內(nèi)大型數(shù)據(jù)庫，如CNKI、WF、CBM、VIP等和一個國外大型數(shù)據(jù)庫，如MEDLINE、EMbase、SCI等，同時補充檢索參考文獻和手工檢索該領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊。發(fā)表偏倚和語言限制也是導(dǎo)致選擇偏倚的重要因素，本研究中僅有4篇文獻提及查找灰色文獻，2篇文獻無語言限制，未查找灰色文獻可能忽略部分陰性結(jié)果，而對語言的限制如僅查找中文或英文文獻，則會漏掉其他語言發(fā)表的研究。提示研究者應(yīng)重視全面檢索策略的制定，既包括國內(nèi)外各相關(guān)數(shù)據(jù)庫已發(fā)表文獻的檢索，又包括灰色文獻的查找，同時提高研究者的外語水平，從而增加研究的可信度。

3.2.2 缺乏排除文獻清單和篩選流程圖?？紤]到大多國內(nèi)刊物存在版面限制，建議作者將排除文獻存放于網(wǎng)絡(luò)，文章中寫明地址鏈接，同時，以流程圖的形式說明其篩選過程，使證據(jù)使用者能清晰的判斷研究的可重復(fù)性以及篩選中偏倚的控制。

3.2.3 缺乏納入研究科學(xué)性的評價及運用。不足半數(shù)的研究者提供了合理的質(zhì)量評價方法，較少研究運用Cochrane系統(tǒng)評價手冊標準和Jadad量表等公認的質(zhì)量評價標準，且無一篇文獻采用GRADE標準對證據(jù)質(zhì)量進行分級，僅有1/4的文獻在結(jié)果及討論中考慮方法學(xué)質(zhì)量。建議系統(tǒng)評價研究者加強文獻質(zhì)量評價的系統(tǒng)培訓(xùn)，包括充分理解和運用公認的質(zhì)量評價量表及GRADE分級系統(tǒng)，并根據(jù)研究的科學(xué)性客觀謹慎地做出推論。

3.2.4 對研究間異質(zhì)性處理不當。如存在異質(zhì)性，可采用隨機效應(yīng)模型分析，同時應(yīng)從臨床特征和設(shè)計方案等方面探討其異質(zhì)性的來源，進行亞組分析或Meta回歸，必要時進行敏感性分析確保結(jié)果的穩(wěn)定性;但如異質(zhì)性嚴重，則不能強行進行數(shù)據(jù)合并，應(yīng)考慮放棄Meta分析，只作一般的統(tǒng)計描述［37］。因而研究者應(yīng)針對異質(zhì)性的情況選用科學(xué)的處理方法，而不是簡單的套用隨機效應(yīng)模型。

3.2.5 對發(fā)表偏倚的評估不足。大多數(shù)納入文獻未認識到發(fā)表偏倚，極少數(shù)文獻運用了漏斗圖分析及統(tǒng)計學(xué)檢驗對其進行評估。提示研究者應(yīng)全面認識可能產(chǎn)生發(fā)表偏倚的原因，如研究目的、資金、文化背景及雜志編輯等，并正確運用圖表及檢驗方法對其進行評估。

3.3 文獻報告質(zhì)量 參照PRISMA量表，本研究的納入文獻都存在一定的報告質(zhì)量問題:①結(jié)構(gòu)式摘要報道不全，特別缺乏對研究背景、研究質(zhì)量評價方面的報道;②對納入排除標準、資料搜集及提取方法缺乏詳細報道;③未全面報道研究結(jié)果，特別是納入研究的特征及偏倚的控制;④對研究局限性和對未來研究提示的探討不夠完整。

目前尚沒有專門針對國內(nèi)免疫接種領(lǐng)域系統(tǒng)評價的質(zhì)量進行系統(tǒng)全面的研究報道，國外對不同領(lǐng)域系統(tǒng)評價的質(zhì)量已開展了一些研究，包括輔助生殖技術(shù)、骨科及理療等方面［38-40］。國內(nèi)外系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量均存在缺乏納入排除文獻清單、納入研究科學(xué)性的評價及運用和對發(fā)表偏倚的評估等問題，而國外研究在提供預(yù)先研究計劃［41，42］、全面檢索［39，41］及說明利益沖突方面優(yōu)于本研究結(jié)果。報告質(zhì)量方面，國外研究對結(jié)構(gòu)式摘要及討論的報告較全面，對于研究注冊信息、研究偏倚風(fēng)險等問題的報告也顯不足［39，42］。Cochrane 系統(tǒng)評價因其嚴格的設(shè)計和實施過程，被公認為全世界最高級別的證據(jù)之一，已被廣泛運用于臨床指南和衛(wèi)生政策的制定。有國外研究表明Cochrane系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量較非Cochrane系統(tǒng)評價更高［38］。同時，Cochrane系統(tǒng)評價強調(diào)報告質(zhì)量的規(guī)范，從而為方法學(xué)質(zhì)量的評價提供更多準確的信息，更好的指導(dǎo)臨床實踐。國內(nèi)研究者應(yīng)借鑒Cochrane系統(tǒng)評價的制作方法并應(yīng)用于實踐，以產(chǎn)出更多高質(zhì)量的系統(tǒng)評價。

3.4 結(jié)論 目前國內(nèi)關(guān)于免疫接種領(lǐng)域的系統(tǒng)評價/Meta分析文獻的方法學(xué)質(zhì)量和報告質(zhì)量普遍不高，該領(lǐng)域的循證研究仍需進一步發(fā)展。建議對將要從事系統(tǒng)評價/Meta分析的研究人員定期進行系統(tǒng)的循證方法學(xué)和報告規(guī)范的培訓(xùn)，使其在整個研究過程中，均按照高質(zhì)量研究的標準科學(xué)設(shè)計并嚴格實施，以期減少研究中可能存在的各種偏倚，提高該領(lǐng)域循證證據(jù)的質(zhì)量。還應(yīng)根據(jù)免疫接種領(lǐng)域研究的特點，探索適合該領(lǐng)域的系統(tǒng)評價/Meta分析方法，如對于疫苗的安全性，尚需更為實用且合理的結(jié)果合并方法。

［1］迮文遠.計劃免疫學(xué)［M］.第2版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社，2001:22.

［2］熊 俊，陳日新.系統(tǒng)評價/Meta分析方法學(xué)質(zhì)量的評價工具AMSTAR［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11(9):1084-1089.

［3］Moher D，Liberati A，Tetzlaff J，et al.Preferred reporting items forsystematic reviews and meta-analyses:the PRISMA statement［J］.PLoS Med，2009，6(7):e1000097.

［4］劉賢亮，關(guān)風(fēng)光，譚景予.國內(nèi)護理健康教育系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學(xué)和報告質(zhì)量評價［J］.井岡山大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版，2011，32(6):118-123.

［5］安淑一，賈 慧，韓 悅，等.不同劑量重組酵母乙肝疫苗免疫效果的 Meta分析［J］.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2009，26(4):398-399.

［6］蔡志坤，周 勇，潘偉毅，等.國產(chǎn)重組酵母乙肝疫苗免疫效果的 Meta分析［J］.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2012，12(4):501-503.

［7］陳 博，劉 柳，張菊英.5 μg和10 μg兩種劑量重組乙肝疫苗免疫效果的 Meta分析［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，37(4):611-614.

［8］傅傳喜，聶 軍.S79株腮腺炎減毒活疫苗人群血清陽轉(zhuǎn)研究系統(tǒng)評價［J］.循證醫(yī)學(xué)，2010，10(1):35-38.

［9］胡 昱，陳雅萍，李 倩，等.Oka株水痘減毒活疫苗流行病學(xué)保護效果 Meta分析［J］.中國疫苗和免疫，2011，17(5):431-435.

［10］胡 昱，李 倩，蔣征剛，等.國內(nèi)流行性感冒滅活疫苗的保護效果研究Meta分析［J］.中國疫苗和免疫，2011，17(4):343-348.

［11］胡 昱，李 倩，陳恩富，等.口服輪狀病毒減毒活疫苗保護效果研究 Meta分析［J］.中國疫苗和免疫，2012，18(1):61-66.

［12］黃銘華，王海青，李放軍，等.麻疹減毒活疫苗初次免疫月齡對免疫效果影響的Meta分析［J］.中國計劃免疫，2007，13(5):417-421.

［13］黃曉霞，閆 磊，王世文，等.腎綜合征出血熱雙價疫苗免疫原性和安全性的循證研究［J］.實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，19(7):1001-1004.

［14］李克勇，劉 沛.乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用阻斷乙肝母嬰傳播的 Meta分析［J］.東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2007，26(1):43-45.

［15］李 娜，方 凱，馬淑玲，等.國內(nèi)水痘減毒活疫苗預(yù)防效果及其安全性的系統(tǒng)評價［J］.中國疫苗和免疫，2012，18(1):54-60.

［16］路明霞，梁曉峰，王華慶，等.乙型肝炎疫苗預(yù)防接種異常反應(yīng)的系統(tǒng)評價［J］.中國疫苗和免疫，2008，14(5):422-425.

［17］王 芳，莊東明，于廣福，等.HBIG阻斷乙肝母嬰傳播療效的Meta分析［J］.泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，30(3):174-177.

［18］王 燕，王華慶，徐維禎，等.風(fēng)疹減毒活疫苗免疫學(xué)效果和保護效果的系統(tǒng)評價［J］.中國疫苗和免疫，2011，17(6):420-425.

［19］吳強松，高燕紅，劉景壹.國內(nèi)集體機構(gòu)突發(fā)水痘疫情疫苗保護效果 Meta分析［J］.中國學(xué)校衛(wèi)生，2011，32(10):1274-1275.

［20］武桂英，趙新平，趙耐青，等.成人乙肝基因疫苗接種效果Meta分析與成人接種的必要性［J］.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2005，22(6):359-361.

［21］星 一，劉 民.流感滅活疫苗在中國應(yīng)用效果的Meta分析［J］.中華流行病學(xué)雜志，2009，30(4):368-370.

［22］熊昌輝，梁曉峰，王華慶.卡介苗預(yù)防兒童結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核效果的系統(tǒng)評價［J］.中國疫苗和免疫，2009，15(4):358-362.

［23］徐維禎，張國民，梁 爽，等.流行性腮腺炎減毒活疫苗免疫學(xué)效果和保護效果的系統(tǒng)評價［J］.中國疫苗和免疫，2011，17(6):426-430.

［24］吳艷梅，李 革，趙文龍，等.麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹-水痘四聯(lián)疫苗免疫原性和安全性的系統(tǒng)評價［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2010，10(7):862-868.

［25］尹遵棟，羅會明，李藝星，等.流行性乙型腦炎疫苗基礎(chǔ)免疫血清學(xué)效果的Meta分析［J］.中國疫苗和免疫，2009，15(6):501-506.

［26］張佳玲，萬朝敏.輪狀病毒疫苗預(yù)防效果及安全性的系統(tǒng)綜述［J］，臨床兒科雜志，2004，22(10):699-700.

［27］張宇龍，潘 慧，馬 彬，等.真皮內(nèi)顯微注射對比肌肉內(nèi)注射疫苗預(yù)防流感的Meta分析［J］.蘭州大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2010，36(4):55-57.

［28］仲四清，江建平，李 黎，等.麻疹減毒活疫苗效力的Meta分析［J］.中國疫苗和免疫，2007，13(5):422-424.

［29］周自廣，宋云煥.四價HPV疫苗預(yù)防尖銳濕疣的meta分析［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，42(1):81-83.

［30］宋云煥，周自廣.二價HPV疫苗預(yù)防宮頸癌及HPV相關(guān)感染的meta分析［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，43(5):377-381.

［31］李 青，秦獻奎，費宇彤.免疫球蛋白預(yù)防甲型肝炎的系統(tǒng)評價［J］.循證醫(yī)學(xué)，2012，12(4):225-229.

［32］胡 昱，李 倩，陳恩富.人類乳頭瘤病毒疫苗保護效果Meta分析［J］.國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2012，39(5):310-316.

［33］霍志軍，李 飛，張朕華.鏈球菌免疫針劑不良反應(yīng)或不良事件的系統(tǒng)評價研究［J］.中國新藥雜志，2013，22(2):159-165.

［34］韓 敘，劉東磊.國產(chǎn)與進口流行性腮腺炎疫苗免疫后陽轉(zhuǎn)率的 Meta分析［J］.疾病監(jiān)測，2013，28(4):288-293.

［35］李蘭馨，賀 加.國產(chǎn)水痘減毒活疫苗在中國人群中安全性和免疫原性的Meta分析［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，38(6):662-667.

［36］王 效，鄭全慶.二價HPV疫苗預(yù)防宮頸癌及HPV相關(guān)感染的 meta探討［J］.健康必讀，2013，12(9):22.

［37］王家良.循證醫(yī)學(xué)［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:43-44.

［38］Windsor B，Popovich I， Jordan V，et al.Methodological quality of systematic reviews in subfertility:a comparison of Cochrane and non-Cochrane systematic reviews in assisted reproductive technologies［J］.Human Reproduction，2012，27(12):3460-3466.

［39］Gagnier JJ，Kellam PJ.Reporting and Methodological Quality of Systematic Reviews in the Orthopaedic Literature［J］.J Bone Joint Surgery，2013，95:e77(1-7).

［40］Padula RS，Pires RS，Alouche SR，et al.Analysis of reporting of systematic reviews in physical therapy published in portuguese［J］.Revista Brasileira de Fisioterapia，2012，16(4):281-8.

［41］Melchiors AC，Correr CJ，Venson R，et al.An analysis of quality of systematic reviews on pharmacist health interventions［J］.Inter J Clin Pharmacol，2012，34:32-42.

［42］Certal V，Nishino N，Camacho M，et al.Reviewing the systematic reviews in OSA surgery［J］.American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery，2013，149(6):820-829.