蔣振華，趙明耀

(1.鄭州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，鄭州450052; 2.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，鄭州450001)

人血清白蛋白( human serum albumin，HAS) 是人體內(nèi)含量最多的血漿蛋白，具有重要的生物功能。目前，臨床上將其用于大出血、休克、燒傷、紅白細胞增多癥和白蛋白過少癥的對癥治療。白蛋白一直被人們廣泛研究，但國內(nèi)關(guān)于白蛋白的代謝過程卻鮮有綜述。

1 白蛋白結(jié)構(gòu)和相關(guān)的基因表達調(diào)控

人血清白蛋白是一種單鏈蛋白，分子質(zhì)量67 kDa，生物半衰期約為20 d。白蛋白和白蛋白原有67 種以上的變異類型，白蛋白的氨基酸殘基數(shù)為580～585個不等，而這種不同并沒有在代謝過程中表現(xiàn)出明顯的差異［1］。循環(huán)中成熟的白蛋白分子由一系列α－螺旋被17個二硫鍵折疊后形成，另含一個自由的半胱氨酸殘基Cys－34。每三個連續(xù)的α－螺旋被折疊后形成1個亞結(jié)構(gòu)域，每兩個配對的亞結(jié)構(gòu)域構(gòu)成一個結(jié)構(gòu)域［2］，見圖1。

圖1 人血清白蛋白分子結(jié)構(gòu)模式圖( 引自Gabriella Fanali等，2012)

白蛋白的肽鏈缺乏糖基部分，且特征性缺乏色氨酸和蛋氨酸。相反，白蛋白含有大量帶電氨基酸，如帶負電荷的天冬氨酸、谷氨酸和帶正電荷的賴氨酸、精氨酸。白蛋白等電點在4.8 到5.2 之間，整體呈負電性。

白蛋白基因位于4 號染色體近著絲粒處(4q12～22)，有15個外顯子和14個內(nèi)含子，與甲胎蛋白(AFP) 基因(4q11～13) 相近［3］。這兩個基因起源于同一先祖基因( ancestral gene)，不斷演變而形成差異，AFP 的增強子也可以調(diào)節(jié)白蛋白基因的表達［4］。因AFP、維生素D 結(jié)合蛋白以及血漿維生素E 結(jié)合蛋白(afamin) 與血清白蛋白序列同源，故將它們歸為血清白蛋白家族，維生素D 結(jié)合蛋白和afamin 在血清中含量甚微，白蛋白是出生后人體內(nèi)具有轉(zhuǎn)運功能的血漿蛋白，AFP 是胎兒時期具有相似轉(zhuǎn)運功能的血漿蛋白。胎兒出生前，體內(nèi)均有AFP 和白蛋白的mRNA 積累，而出生后卻出現(xiàn)白蛋白的表達增多而AFP 表達減少的現(xiàn)象。目前并不清楚這個現(xiàn)象的內(nèi)在調(diào)控機制。一些普遍的和組織特異性的轉(zhuǎn)錄因子( 如肝細胞核因子) 參與了肝細胞內(nèi)這種蛋白合成水平改變的調(diào)節(jié)［5］。

2 白蛋白合成及釋放

肝臟是合成人血清白蛋白的唯一器官。白蛋白以其氨基端24個氨基酸殘基開始合成，這個分子被稱為前白蛋白原。其前18個氨基酸作為插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的信號，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被信號肽酶將其與延長的肽鏈解離。肽鏈合成后，留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的分子與其氨基端含有一個六肽延伸物，稱為白蛋白原［6］。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的白蛋白原被小泡運至高爾基體，并被切除其氨基端的六肽延伸物，形成成熟白蛋白。新合成的白蛋白并未儲存在肝細胞內(nèi)，而是以近似合成的速度釋放至胞外，表明肝細胞內(nèi)儲存白蛋白的能力較弱［7］。

3 影響白蛋白合成的因素

白蛋白僅在營養(yǎng)充足時合成，機體營養(yǎng)不良或暴露于肝臟毒性的環(huán)境，以及肝細胞周圍高膠體滲透壓都會抑制其合成，而后者可能是機體正常情況下對白蛋白合成的一種調(diào)控方式。顯然，白蛋白的合成受多種因素的影響，其中，激素、營養(yǎng)狀態(tài)、滲透壓、應(yīng)激和體溫的作用較為明顯。

3.1 激素 相關(guān)激素的平衡會使蛋白質(zhì)的合成達到最優(yōu)狀態(tài)。甲狀腺激素能刺激白蛋白mRNA 和rRNA 的合成，還可使與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合的核糖體增多，肽鏈延長速度也相對加快。但短期應(yīng)用甲狀腺素T4 并不能改變體內(nèi)白蛋白的水平［8］。

糖皮質(zhì)激素能刺激肝細胞內(nèi)白蛋白mRNA 的合成。動物實驗表明，在添加糖皮質(zhì)激素后，白蛋白的合成和分解均增強，而合成增強更為明顯。同時，糖皮質(zhì)激素還可使血管外白蛋白向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，因而可觀察到血漿內(nèi)白蛋白的升高［9］。而庫欣綜合征患者體內(nèi)蛋白半衰期縮短，預(yù)示著蛋白的轉(zhuǎn)化加速，總的可交換的白蛋白池減少。過量糖皮質(zhì)激素會促進白蛋白的分解代謝，以致機體需要通過促進合成來代償［10］。

垂體切除會導(dǎo)致蛋白合成水平降低，而生長激素能刺激氨基酸的運輸和白蛋白的合成。胰島素可逆轉(zhuǎn)由于營養(yǎng)狀態(tài)差及給予四氧嘧啶后所造成的白蛋白合成水平的降低。因此，多種激素能影響白蛋白的合成，而這種特異性改變可能是包括激素在內(nèi)的多種因素共同作用的結(jié)果［11］，見圖2。

3.2 營養(yǎng)狀態(tài) 在機體或模擬實驗中，營養(yǎng)失調(diào)或缺乏會導(dǎo)致細胞內(nèi)白蛋白mRNA 水平的快速下降、結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的核糖體解離及白蛋白合成的減弱，而在15～30 min 內(nèi)恢復(fù)營養(yǎng)供給可逆轉(zhuǎn)上述改變［12］。先禁食后恢復(fù)營養(yǎng)供給的肝臟，白蛋白的合成可超過正常值。進一步研究證實，白蛋白mRNA在細胞質(zhì)中被保護，而在禁食或營養(yǎng)狀態(tài)不良時表達受抑，當(dāng)營養(yǎng)狀態(tài)恢復(fù)，其合成功能也將快速恢復(fù)［13］。

圖2 對白蛋白合成和分解代謝的影響因素概述圖中→表示增強，┄→表示抑制

3.3 滲透壓 滲透壓同樣參與了白蛋白合成的調(diào)節(jié)。Bjorneboe 第一個報道了肝病患者白蛋白減少常伴球蛋白增多的反向改變現(xiàn)象［14］。而白蛋白降低可能是繼發(fā)于血漿成分改變的一種反應(yīng)。Pietrangelo A 等人通過灌注大分子膠體以提高血漿膠體滲透壓，繼而觀察灌注前后白蛋白基因轉(zhuǎn)錄率的變化，指出膠體滲透壓反饋調(diào)節(jié)白蛋白基因表達是機體維持循環(huán)總蛋白水平的重要機制［15］。

3.4 應(yīng)激 各種刺激( 創(chuàng)傷、感染、射線等) 使機體處于應(yīng)激狀態(tài)時，前白蛋白、α 和β 脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及白蛋白不同程度的下降了20%～31%，引起低蛋白血癥，且機體蛋白合成水平及血清蛋白水平也會隨之改變。其原因可能是信號物質(zhì)從傷口運抵肝臟，繼而引起肝臟合成功能的改變［16］。研究顯示至少包括TNF 和IL－1 兩種細胞因子參與抑制諸如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白的基因表達。在應(yīng)激的急性期，由于細胞因子的作用，機體內(nèi)急性期反應(yīng)蛋白合成增多而白蛋白合成水平降低。而在慢性階段，由于糖皮質(zhì)激素的水平增高，蛋白的分解加快。機體通過加強蛋白代謝動員更多的氨基酸原料以供機體應(yīng)激時反應(yīng)蛋白的合成［17］。

3.5 體溫 在機體熱適應(yīng)過程中，人們觀察到白蛋白水平降低。有研究證明熱暴露的前兩周，尤其是在低飲食攝入和低甲狀腺激素水平時，白蛋白合成水平下降60%［18］。而冷暴露雖不改變?nèi)梭w白蛋白的合成水平，卻可使組織間隙白蛋白減少［19］。

4 白蛋白的降解

人們較多關(guān)注研究白蛋白合成的相關(guān)問題，而對于白蛋白的降解關(guān)注較少。血漿中白蛋白進入組織間隙又通過淋巴系統(tǒng)回收至血漿。其降解速率與之在血漿中的水平有關(guān)，它會隨著低蛋白血癥的進展而降低，以維持血清白蛋白的水平。

變性或變構(gòu)的白蛋白可能被單核吞噬細胞系統(tǒng)“清除劑受體”GP18 和GP30 識別，通過內(nèi)吞作用介導(dǎo)除去白蛋白的氧化、糖化或加合形式。血管內(nèi)白蛋白的多聚體同樣也會導(dǎo)致其內(nèi)化，肝細胞上的多聚人血清白蛋白受體( polymerized human serum albumin receptor，PHSA-R) 可能參與調(diào)節(jié)了這個過程［20］。低蛋白血癥時，長鏈脂肪酸與白蛋白的結(jié)合增多，白蛋白的降解受抑，說明與長鏈脂肪酸結(jié)合可能會保護白蛋白以防其降解。蛋白和能量的缺乏同樣會加速白蛋白的分解。白蛋白的降解是個隨機的過程，新舊分子并無降解差異［21］。

龐大血管網(wǎng)絡(luò)中的內(nèi)皮細胞與白蛋白的分解代謝有關(guān)。當(dāng)跨內(nèi)皮屏障的運動增多時可以觀察到白蛋白降解速率升高。內(nèi)皮細胞以內(nèi)吞方式攝入白蛋白，并與其內(nèi)的溶酶體融合而降解。其機制涉及GP60 受體(albondin)介導(dǎo)的胞吞作用，GP60 在微泡內(nèi)皮中特別豐富，在內(nèi)皮中排外地表達。循環(huán)中白蛋白也可通過腸道丟失，這種情況有時可能會被誤認為是白蛋白降解的增強。

腎小管也有降解白蛋白作用。Gudehithlu KP等通過靜脈注射標(biāo)記的白蛋白，發(fā)現(xiàn)尿中出現(xiàn)白蛋白片段，其中98%為高度降解后的形式。標(biāo)記的白蛋白通過受體結(jié)合被腎近曲小管上HK-2 細胞攝取，在溶酶體中降解，且降解后的白蛋白片段通過尿排出［22］。據(jù)此似可將晨起空腹或隨機尿中微量白蛋白與肌酐的比值作為診斷早期糖尿病腎病的靈敏指標(biāo)［23］。

皮膚中除其血管內(nèi)所含的白蛋白外，皮膚組織本身所含的可交換的白蛋白占血漿白蛋白的25%～30%［24］。這種高分布主要與皮膚組織間質(zhì)含量豐富有關(guān)，并沒有過多關(guān)于皮膚組織對于白蛋白代謝特異性的報道。

正常人體內(nèi)共含有約280 g 白蛋白，血管內(nèi)120 g，血管外160 g。正常情況下，機體每天有13.3～13.6 g 變性蛋白通過組織降解，其中肌肉和皮膚占40%～60%，肝臟占15%，腎臟占10%，另有10%透入胃腸腔內(nèi)被降解，這與肝臟每日合成的白蛋白量相適應(yīng)［17］。降解形成的氨基酸參與蛋白合成或形成能源底物。而在急性應(yīng)激期，通過細胞因子的調(diào)節(jié)，白蛋白的合成減弱而分解增強，以盡可能動員機體合成急性期反應(yīng)蛋白;而進入慢性階段，由于糖皮質(zhì)激素的作用，白蛋白的轉(zhuǎn)化率提高，這包括白蛋白合成和分解的增強。白蛋白分解的增強可為機體提供更多的氨基酸，以供反應(yīng)蛋白的合成。同時，白蛋白的合成增強具有代償意義，有維持機體內(nèi)白蛋白水平。

5 白蛋白的功能

白蛋白在人體內(nèi)有許多重要功能，包括維持血漿膠體滲透壓、結(jié)合并參與多種物質(zhì)的運輸以及其他正在被發(fā)現(xiàn)的新功能。

5.1 維持血漿膠體滲透壓 人血漿滲透壓由晶體滲透壓和膠體滲透壓兩部分形成，約為313 mmol·L－1，相當(dāng)于7個大氣壓708.9 kPa (5 330 mmHg)。由于白蛋白分子數(shù)量較多，故其貢獻了膠體滲透壓的主要部分(80%)。雖然血漿膠體滲透壓僅占總滲透壓的很小一部分(不足25 mmHg)，但由于血漿蛋白不能自由穿過內(nèi)皮屏障，可主導(dǎo)組織液回吸收，對血容量的維持至關(guān)重要，因此，靜脈輸注白蛋白可有效提高血容量，緩解組織水腫。據(jù)此，人們對于存在或可能發(fā)生低蛋白血癥的嚴(yán)重膿毒癥患者，出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定，在容量復(fù)蘇初始階段可考慮應(yīng)用適量白蛋白實施容量復(fù)蘇［25］。有趣的是，當(dāng)機體白蛋白灌注過量時會通過增加其降解和排出( 白蛋白尿)來防止過量的膠體聚集。由此可知，過量的白蛋白灌注治療是低效的。

5.2 運輸功能 白蛋白有著廣泛的重要運輸功能，包括運輸內(nèi)源性物質(zhì)和外源性藥物。不同物質(zhì)與白蛋白的結(jié)合位點不同，人們運用選擇性水解白蛋白產(chǎn)生的片段與配體結(jié)合的方法，研究白蛋白與該配體的結(jié)合位點?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)77個結(jié)合配體的位點。膽固醇可與白蛋白結(jié)合，其能力與ⅡA 和IIIA 關(guān)系密切，且白蛋白參與了膽固醇流出過程［26］。膽紅素可與結(jié)構(gòu)域Ⅱ結(jié)合，阿司匹林、華法林和磺胺類藥物同樣與結(jié)構(gòu)域Ⅱ結(jié)合。甲狀腺素可與3個結(jié)構(gòu)域(IIA，IIIA 和IIIB)中的4個結(jié)合位點結(jié)合，而脂肪酸可與甲狀腺素競爭結(jié)合全部的4個結(jié)合位點，盡管如此，脂肪酸在與白蛋白結(jié)合后會誘導(dǎo)白蛋白結(jié)構(gòu)的改變，產(chǎn)生第五個結(jié)合位點與甲狀腺素結(jié)合。因此，在高脂肪酸的條件下白蛋白仍可保持對甲狀腺素的高親和力［27］。

5.3 其他功能 白蛋白的一些新功能正在被人們逐步發(fā)現(xiàn)［28］。白蛋白作為自由基清除劑，不僅能清除體內(nèi)自由基，還可抑制多核細胞產(chǎn)生自由基。這是因為白蛋白能有效地結(jié)合亞鐵血紅素，從而抑制其通過鐵氧化還原反應(yīng)特性而獲得促氧化劑特性，降低體內(nèi)自由基產(chǎn)生［29］; 白蛋白N 端能與Cu( II)緊密結(jié)合，從而抑制羥自由基大量形成的Fenton 型反應(yīng);一些氨基酸殘基也參與了白蛋白的抗氧化作用，如Lys240 結(jié)合膽紅素，可抑制脂質(zhì)的過氧化作用，特別是Cys－34 為白蛋白分子上僅有的一個自由半胱氨酸殘基，是血液中還原性巰基的主要來源，也是活性氧和活性氮的清除劑，為抗氧化反應(yīng)中關(guān)鍵物質(zhì)［28］。白蛋白與肝素有相似的分子結(jié)構(gòu)，高凝狀態(tài)與低蛋白血癥存在一定相關(guān)性，且白蛋白可保護血細胞和血小板［30］，故其有調(diào)節(jié)凝血的作用。血清白蛋白具有非常廣泛的酯酶活性以及烯醇酶、類花生酸類物質(zhì)代謝酶、芳基?；０访富钚裕?1］。這些功能機制有待更深入的探討。

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