羅志強+黃燕+康恭禮+劉明之

[摘要] 目的 探討三維適形放療聯(lián)合紫杉醇加奈達鉑（TP）同步化療治療Ⅲ期食管癌患者的臨床療效。方法 按入組標準對 60 例Ⅲ期食管癌患者分別行單純?nèi)S適形放療治療（單純放療組 30 例）、三維適形放療聯(lián)合TP同步化療（同步放化療組30 例）；比較兩組近期療效，1 年、2 年及3年生存率和毒副反應。 結(jié)果 同步放化療組完全緩解率及客觀有效率分別為53.3%和93.3%，顯著優(yōu)于單純放療組 40.0%和76.7%（P<0.05）；同步放化療組 1 年、 2 年和3年生存率顯著高于單純放療組（P<0.05）。同步放化療組白細胞和血小板的下降以及消化道反應發(fā)生率與單純放療組比較有顯著差異，但給患者對癥處理后可繼續(xù)完成治療計劃。結(jié)論 與單純放療相比，同步放化療治療Ⅲ期食管癌在近期療效和生存率方面有著顯著差異，且不良反應可耐受。

[關(guān)鍵詞] 食管癌；三維適形放療；紫杉醇；奈達鉑

[中圖分類號] R735.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）31-0154-03

Esophageal cancer Ⅲ the efficacy of dimensional conformal radiotherapy concurrent chemotherapy with radiotherapy： A Compare of 60 Cases

LUO Zhiqiang1 HUANG Yan2 KANG Gongli1 LIU Mingzhi1

1.Department of Radiation Oncology，Jiangxi Provincial Cancer Hospital，Nanchang 330029，China； 2.Department of Oncology，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University in Jiangxi Province，Nanchang 330029，China

[Abstract] Objective To investigate the clinic curative effect of combination of three dimensional conformal radiation therapy and TAX and Nedaplatin（TP） in concurrent chemotherapy of esophagus cancer Phase III. Methods The subjects were divided into two groups： the three dimensional conformal radiation therapy group （30 patients） and the combination of three dimensional conformal radiation therapy and TP concurrent chemotherapy （30 patients）. The short-term curative effect， survival rate after 1， 2， 3 years， toxic and side effect of the two groups were compared. Results The remission rate and overall response rate（ORR） of concurrent chemotherapy group were 53.3% and 93.3%， which was much higher than conventional radiotherapy group：40.0% and 76.6%（P<0.05）； The survival rate after 1， 2， 3 years of concurrent chemotherapy group were higher than conventional radiotherapy group（P<0.05）. There was a significant difference at the amount of white blood cell， blood platelet and the gastrointestinal reaction ratio between the two groups， the difference had statistics significance. But after treatment， the patients could completed the treatment program. Conclusion The three dimensional conformal radiation therapy and TAX and Nedaplatin（TP） in concurrent chemotherapy has better curative effect of short-term effects and survival rate in curing esophagus cancer patients. And the adverse reaction can be tolerated.

[Key words] Esophageal cancer； Dimensional conformal radiotherapy； Paclitaxel； Nedaplatin

我國是一個食管癌高發(fā)國家。目前，手術(shù)和放射治療仍然是臨床上治療食管癌的主要手段。食管癌早期癥狀不明顯，一旦發(fā)現(xiàn)即已到達中晚期，多數(shù)患者失去了手術(shù)治療的機會。放射治療是治療中晚期食管癌的主要方法。但單純放療存活有限，5年生存率僅為10%左右。放療后失敗的主要原因為食管癌術(shù)后局部復發(fā)和不可控，腫瘤目標丟失和（或）劑量[1]。但單純放療效果差，食管癌化療的有效率低，常規(guī)放療定位不充分顯示入侵的范圍內(nèi)，不能反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可能會有一些目標遺漏；同時通過脊髓、肺、心臟和其他重要器官的限制和食管的解剖結(jié)構(gòu)深度變化的影響，導致目標劑量增加和分布不均勻。一般來說，放療聯(lián)合化療可殺滅輻射場外的小病灶，降低目標的轉(zhuǎn)移，因為局部食管壁毛細血管未堵塞，食管壁尚未形成纖維化，化療易滲入腫瘤組織，在提高放療敏感性的同時，可使體內(nèi)潛在的陰險病變得到早期治療。在歐洲和美國，同步放化療已成為局部/區(qū)域非食管癌手術(shù)治療的全標準[2]。在中國，三維適形放射治療食管癌（3DCRT）已被廣泛研究，三維適形放療聯(lián)合奈達鉑治療食管癌患者可進一步提高局部控制率和生存率。endprint

1 資料與方法

1.1 入組條件

入組患者全部經(jīng)病理證實為食管鱗狀細胞癌臨床Ⅲ期，沒有穿孔征象（包括龕影、穿透性潰瘍、扭角），肝、腎功能及血常規(guī)均在正常范圍內(nèi)，無嚴重的內(nèi)科疾病， KPS≥70，年齡≤70歲。

1.2 一般資料

采用信封法將患者隨機分為同步放化療組和單純放療組。同步放化療組30例，男26例，女4例，平均年齡61歲（范圍40～70歲），病變部位：上肢16例，中下段分別10例、4例。食管鋇餐造影顯示3～11 cm的腫瘤長度，≤5 cm 15例，5～10 cm 13例，>10 cm 2例。髓型23例，帽型6例，潰瘍型1例。單純放療組30例，男25例，女5例，平均年齡59歲（范圍41～69歲），病變部位：上肢15例，中下段分別9例、6例，食管鋇餐治療顯示腫瘤長度2～12 cm，其中≤5 cm 14 例，5～10 cm 14 例，>10 cm 2 例。髓質(zhì)型21 例，菌傘型7例，潰瘍型2 例。兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.3 治療方法

1.3.1 放療 兩組均采用同一放療方案：定位前由醫(yī)師在模擬定位室經(jīng)食管鋇餐造影顯示腫瘤長度，并在體表劃線標記上下界?；颊卟捎醚雠P位，熱塑體模固定體位，體表上下界標記線上放置鉛點，平靜呼吸下的CT掃描，掃描第二頸椎和第二腰椎，層厚5 mm。通過局域網(wǎng)的CT掃描圖像傳輸?shù)絋PS三維計劃系統(tǒng)。通過參加聯(lián)合圖像和鉛點，根據(jù)食管鋇餐造影線繪制腫瘤靶體積輪廓標記的上限和下限的CT掃描，內(nèi)鏡（GTV）和器官的風險，包括脊髓，肺和心臟。臨床靶體積（CTV）為左右各放0.5 cm的GTV，上下各外放2 cm，頸、胸CTV包括鎖骨上淋巴引流區(qū)域，胸下段包括胃左淋巴引流區(qū)。CTV外1 cm的規(guī)劃目標（PTV）。一個3～5 Gy輻射場的設(shè)計，95% PTV 處方劑量為60～68 Gy，每次1.8～2.0 Gy，5 次/周，6.5～7 周完成。正常組織受照劑量脊髓≤45 Gy，全心臟≤30 Gy；全肺V20≤30%，V30≤20%。

1.3.2 化療 同步放化療組患者在放療第1天開始應用紫杉醇（[批準文號]國藥準字H20066640、北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）60 mg/m2，靜脈滴注3 h，第1～8天，奈達鉑（國藥準字H20064295、江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）25 mg/m2，靜脈滴注3 h，第1～3天。21 d化療為l周期，化療共4個周期，與放療同期進行2個周期，放療結(jié)束后2個周期。在紫杉醇治療前12 h 和6 h 各口服地塞米松10 mg，治療前30 min給予苯海拉明40 mg 肌注，西咪替丁300 mg 靜滴，泮托拉唑80 mg 靜注。為防止胃腸道反應，于化療前30 min給予托烷司瓊5 mg 肌注。在紫杉醇用藥2 h 內(nèi)給予心電監(jiān)護，密切觀察患者的血壓、心率脈搏、呼吸等生命體征及皮膚黏膜的變化，發(fā)現(xiàn)異常及時處理；對化療后白細胞降至3.0×109/L 以下者常規(guī)給予G-CSF 治療?；熯^程中，血液測試每周2次，每2周在模擬機下復野，了解食管吸收情況，并攝食管吞鋇X線片，檢查肝、腎功能。

1.4 療效指標

1.4.1 近期療效 按照WHO實體瘤療效評定標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無緩解（NR），CR+PR為有效（RR）。兩組均在放化療后1個月復查食管內(nèi)鏡、腹部彩超、頸胸部CT和食管吞鋇造影評價近期療效。

1.4.2 生存情況 采取Kaplan Meier法進行評估患者的生存率；局部控制的標準為：①食道X片顯示腫瘤消失，黏膜無破壞，②治療結(jié)束腫瘤有殘留，隨診過程中穩(wěn)定或有縮小并維持兩個月以上。

1.4.3 毒副反應 參照WHO有關(guān)抗癌藥物毒性反應的分級標準[3]評價兩組患者血白細胞和血小板的下降發(fā)生率，按RTOG和EORTC 放射反應標準評價毒副反應情況，90 d內(nèi)出現(xiàn)的反應為近期反應，90 d后出現(xiàn)為晚期反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件分析生存率，直接法計算局部控制率；組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

患者均完成治療計劃，30例患者均在放療后繼續(xù)化療2個療程以上。兩組總的有效率分別為76.7%和93.3%，兩組比較有明顯差異，同步放化治療明顯比單純放療有效。

表1 兩組間的近期療效結(jié)果比較

注：*兩組RR比較，χ2=4.356，P=0.036

2.2 生存情況

截至2014年5月31日，通過門診復查和電話隨訪，隨訪24～36個月，2例失訪，隨訪率為97%。同步放化療組的1年、2年、3年生存率分別為79.7%，57.0%，37.7%；單純放療組的1年、2年、3年生存率分別為73.3%，43.3%，24.3%。兩組間有顯著差異（χ2=4.321，P<0.05），兩組患者的生存情況詳見圖1。而局控率方面兩組沒有顯著差異（χ2=0.213；P> 0.05），結(jié)果見表2。此外，隨訪者中20 例腫瘤復發(fā)和（或）遠處轉(zhuǎn)移（同步放化療組7例），4例照射野內(nèi)腫瘤復發(fā)，16 例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移12 例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4 例，骨轉(zhuǎn)移5例，肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移各1 例（包括雙重或多重轉(zhuǎn)移）。

表2 單純放療與同步放化療兩組局控率比較（%）

圖1 單純化療與同步放化療兩組患者的累計生存曲線

1.同步放化療組；2.單純放療組

2.3 毒副反應

近期反應主要為消化道反應、呼吸道反應、血液毒性等，經(jīng)抗生素、激素、維生素等治療后癥狀緩解。同步放化療組和單純放療組的血小板下降發(fā)生率與白細胞下降發(fā)生率具有明顯差異；其中，兩組的血小板下降≥Ⅲ級的比例分別為13.3%和6.7%，白細胞下降≥Ⅲ級的比例分別為16.7%和10.0%。另外兩組的急性放射性食管炎發(fā)生情況無明顯差異。endprint

3 討論

常規(guī)放療技術(shù)不能使腫瘤靶區(qū)的劑量分布達到理想的規(guī)定劑量，通過使用擴展視野的方法保全腫瘤劑量，不能保證器官處在安全范圍內(nèi)?？诐嵉萚4]的研究表明，60 Gy覆蓋 GTV體積僅為36.6%，即使60 Gy照射野擴大，覆蓋的GTV和CTV體積僅為38%和33%。三維適形放療在靶區(qū)可視情況下勾畫、設(shè)計照射野，減少丟失目標區(qū)的可能性，高劑量分布和腫瘤的形狀相似，正常組織的劑量增加且保護了正常組織[6]。放療技術(shù)改善可提高局部控制率，但無法殺滅遠處轉(zhuǎn)移病灶，它為聯(lián)合同步化療和放射治療提供了重要的依據(jù)。許多研究表明放療聯(lián)合化療可以提高遠期生存率。Fakhrian K等[7]報告接受同步放化療的患者，中位生存時間為17個月，1年和2年生存率分別為55.2%和41.0%。Asakura等[8]報道31例接受放療聯(lián)合5-氟尿嘧啶+順鉑（57.6～72 Gy），RR率為96.7%，3年和5年生存率分別為35.5%和26.3%。

本研究利用3DCRT放療同步TP方案化療較單純放療取得良好效果。奈達鉑是第二代鉑類抗腫瘤藥物，具有抗癌譜廣、腎毒性和胃腸道毒性較低的特點，單藥治療食管癌有效率約為30%[9]；紫杉醇可使癌細胞阻滯于放射敏感性最高的G2/M 期，并可能有放射增敏的作用，對食管癌單藥有效率17%～31%[10]。紫杉醇加奈達鉑化療和局部治療食管癌的三維適形放療有協(xié)同作用，同步應用則有定位準確、提高靶區(qū)劑量、對周圍組織損傷小的特點，為提高靶區(qū)劑量和局部控制率、減少遠處轉(zhuǎn)移提供了可能。本研究同步放化療組的1年、2年、3年總生存率分別為79.7%、57.0%、37.7%，單純放療組的1年、2年、3年總生存率分別為73.3%、43.3%、24.3%。兩組間統(tǒng)計分析有顯著差異。多數(shù)研究報道[5，7]聯(lián)合化療骨髓抑制明顯高于對照組，每周至少一次血常規(guī)檢查，根據(jù)實際的結(jié)果處理。同步放化療產(chǎn)生主要為惡心、嘔吐、厭食、胃腸道反應等癥狀，臨床對癥治療后緩解，不影響化療過程。在化療期間密切監(jiān)測血常規(guī)相關(guān)指標和肝、腎功能。在治療中出現(xiàn)的毒副反應，主要有白細胞下降和血小板下降以及急性放射性食管炎，其程度多以Ⅰ～Ⅱ度為主。及時給予升白細胞營養(yǎng)支持治療，以期聯(lián)合治療的順利進行。結(jié)果表明，3DCRT放療同步TP方案治療Ⅲ期食管癌的臨床療效較對照組臨床效果好，能夠減輕患者治療中的毒副反應的程度，患者的耐受較好，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] Neuner G，Patel A，Suntharalinggam M. Chemotherapy for esophageal cancer[J]. Gastrointest Cancer Res，2009，3（2）：57-65.

[2] Hu L，Li XL，Qi Z，et al. Cervical nodal metastases of unresectable thoracic esophageal squamous cell carcinoma：characteristics of radio therapy[J]. Radiother oncol，2011，99（2）：181-186.

[3] 周際昌. 實用腫瘤內(nèi)科學[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：205.

[4] 孔潔，李曉寧，韓春，等. 729例食管癌三維技術(shù)放療的療效分析[J]. 中華放射腫瘤學雜志，2012，21（5）：421-424.

[5] 曾多，蔣儉，李建業(yè)，等. 頸段食管癌的外科治療[J]. 中國耳鼻咽喉頭頸外科，2009，16 （9）：476-478.

[6] 王玉祥，祝淑釵，李娟，等. 209例食管癌三維適形放療療效分析[J]. 中華放射腫瘤學雜志，2010，19（2）：101-104.

[7] Fakhrian K，Heilmann J，Schuster T，et al. Primary radiotherapy with or without chemotherapy in non-metastatic esophageal squamous cell carcinoma：a retrospective study[J].Dis Esophagus，2012，25（3）：256-262.

[8] Asakura H，Takashima H，Yokoe K，et al. Hyperfractionated radiotherapy with concurrent chemotherapy for advanced esophageal cancer[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2005，32（9）：1279-1282.

[9] 王瀾，孔潔，韓春，等. 781例不同部位食管癌三維放療預后分析[J]. 中華放射腫瘤學雜志，2013，22（1）：18-21.

[10] 蔡凱，蘇齊鑒，胡聯(lián)民，等. 中晚期食管癌后程加速超分割適形放療同期化療的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2012，20（3）：523-526.

（收稿日期：2014-06-25）endprint