張立平+龍梅

[摘要] 目的 探討法羅培南鈉片治療急性盆腔炎的有效性和安全性。 方法 通過一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行對照研究設(shè)計(jì)，共有144例病例入組，對與方案集吻合的131例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中研究組（法羅培南鈉組）66例，口服法羅培南鈉，每次0.2 g，每天3次；對照組（頭孢曲松鈉聯(lián)合甲硝唑組）65例，頭孢曲松鈉2.0 g聯(lián)合甲硝唑0.5 g，靜脈滴注，每天1次；平均治療時(shí)間為7～14 d（最短不少于5天的時(shí)間）。結(jié)果 研究組與對照組臨床治愈率分別為77.27%和78.46%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；總有效率分別為95.45%和95.38%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；細(xì)菌根除率分別為92.42%和92.31%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率分別為12.68%和13.89%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 法羅培南鈉片治療急性盆腔炎安全、有效，且患者服藥方便、依從性好。

[關(guān)鍵詞] 法羅培南鈉；頭孢曲松鈉；甲硝唑；急性盆腔炎

[中圖分類號] R711.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）31-0036-04

A multi-center， randomized and controlled clinical trial of faropenem sodium tablets in treatment of acute pelvic inflammatory disease

ZHANG Liping1 LONG Mei2

1.Department of Pharmacy，Zaozhuang Municipal Hospital in Shandong Province， Zaozhuang 277101，China；2.Department of Obstetrics and Gynaecology， Zaozhuang Downtown District Women and Children Health Care Hospital， Zaozhuang 277101，China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of faropenem sodium tablets in the treatment of acute pelvic inflammatory disease. Methods A multi-center， randomized， parallel control clinical trial recruited 144 patients with acute pelvic inflammatory disease. The total number of subjects for per-protocol （PP） analysis was 131. They were randomly divided into two groups： 66 cases which received oral faropenem sodium （0.2 g，tid） the trial group and 65 cases which received intravenous injection of cefatriaxone sodium combined with metronidazole （2.0g and 0.5g， respectively， qd） as the control group. The treatment durations for both groups were 7 to 14 days. Results In the trial and control group， the cure rates were 77.27% versus 78.46%， and the total effective rates were 95.45% versus 95.38%. The bacterial eradication rates were 92.42% in trial group and 92.31% in control group. The incidences of drug adverse reaction were 12.68% and 13.89%，respectively，and the P values showed no significant difference （P>0.05）. Conclusion Faropenem sodium tablets were confirmed to be effective and safe in treating acute pelvic inflammatory disease. Besides， it is convenient for the patients to take medicine with good compliance.

[Key words] Faropenem sodium； Ceftriaxone sodium； Metronidazole；Acute pelvic inflammatory disease

法羅培南（faropenem）是第一個(gè)青霉烯類的β-內(nèi)酰胺類抗生素，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，屬于廣譜抗生素，可口服。與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素相同，法羅培南鈉作用于青霉素結(jié)合蛋白，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺滅細(xì)菌。該藥具有很強(qiáng)的抗菌活性，尤其對金黃色葡萄球菌、對青霉素不敏感的肺炎鏈球菌、腸球菌等革蘭陽性菌及厭氧菌的抗菌活性明顯優(yōu)于現(xiàn)有的頭孢菌素?？垢锾m陰性菌活性與口服頭孢菌素相似，抗銅綠假單胞菌作用較弱。本品對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對耐頭孢菌素（產(chǎn)Ampc.酶）的產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌等亦有較好的抗菌作用[1-3]。本研究以注射用頭孢曲松鈉聯(lián)合甲硝唑注射液為對照，在多家醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行隨機(jī)對照臨床研究，評估廣譜口服抗菌藥物法羅培南鈉片對于急性盆腔炎治療的臨床有效性和用藥安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1對象與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

采用多中心、隨機(jī)、單盲、平行對照研究設(shè)計(jì)，研究方案得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參見《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]。

1.2.2病例納入 向研究對象充分告知研究的目的、方法和意義，經(jīng)同意參加該試驗(yàn)后在知情同意書上簽名，同時(shí)研究對象應(yīng)是各醫(yī)院在院住院并能保證嚴(yán)格遵守醫(yī)院相關(guān)管理制度的患者，共入選2012年1月～2013年1月在各醫(yī)院住院的符合診斷上述標(biāo)準(zhǔn)的病例144例，要求已婚育齡婦女，年齡25～45歲，平均（35±0.8）歲。所有患者均符合以下條件：①根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，符合中度以上細(xì)菌性感染；②經(jīng)病原學(xué)檢查均檢出病原菌，采用K-B紙片法進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，所有結(jié)果都顯示對法羅培南和試驗(yàn)對照藥具有敏感性，屬于盆腔感染急性期，并且根據(jù)相關(guān)診治指南需要全身給予抗菌藥物加強(qiáng)抗感染治療，而且須單用該研究藥物?；颊吆炇鹬橥鈺?/p>

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) 排除懷孕、哺乳期婦女；重要臟器如心血管、肝臟、腎臟功能嚴(yán)重不全，血液系統(tǒng)存在造血功能障礙、出血性疾病患者；排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；細(xì)菌藥敏試驗(yàn)顯示對研究藥物和（或）對照藥物耐藥者；其他因研究人員認(rèn)為不適宜參與本研究者。

1.2.4剔除標(biāo)準(zhǔn) 排除在研究過程中，不符合本研究方案者；研究期間，改用其他抗生素者；48 h或由于某種原因沒有完成治療，可以不進(jìn)行效果評估的；出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（ADR）迫使研究對象停用實(shí)驗(yàn)藥物者不歸入藥物治療效果分析，但必須納入臨床應(yīng)用安全性評估分析。

1.3 材料

1.3.1 病種 包含輸卵管炎、輸卵管卵巢炎、輸卵管-卵巢膿腫、子宮內(nèi)膜炎、盆腔結(jié)締組織炎及盆腔腹膜炎等。

1.3.2 菌種 對研究藥和對照藥敏感的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腸球菌、卡他莫拉菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、流感桿菌、脆弱擬桿菌等。

1.3.3 藥品 法羅培南鈉片，0.2 g（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批號41120402）；對照藥：注射用頭孢曲松鈉，1.0 g（上海羅氏制藥公司，批號SH1553）；甲硝唑注射液，0.5 g：250 mL（山東魯抗晨欣藥業(yè)有限公司，批號1111188203）。

1.4 分組與給藥方法

符合入組條件的患者，根據(jù)治療藥物和藥物數(shù)命令序列。研究組：口服法羅培南鈉片，每次0.2 g，每天3次。對照組：注射用頭孢曲松鈉，每次2.0 g，應(yīng)用生理鹽水100 mL溶解，靜脈滴注，一日1次，滴注持續(xù)1 h，聯(lián)合甲硝唑注射液0.5 g，靜脈滴注，一日1次，滴注持續(xù)2 h。連續(xù)治療1～2周，最少5 d。

1.5 觀察指標(biāo)

研究期間，由具有豐富經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師在研究期間對實(shí)驗(yàn)對象進(jìn)行密切觀察，隨時(shí)按照本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的觀察表的要求認(rèn)真填寫，要求記錄試驗(yàn)對象用藥過程中的癥狀表現(xiàn)、體征變化，以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)的變化情況。實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)：①血常規(guī)：給藥前檢查如果白細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞比率升高者則給藥后第3天及給藥結(jié)束后第1天再分別檢查1次；②血生化、空腹血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、尿素氮、肌酐：給藥前和治療結(jié)束后第1天分別檢查1次；③細(xì)菌學(xué)檢查：于治療前和治療結(jié)束后的第一天，分別以盆腔分泌物，采用全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀phoenix100純分離檢測。根據(jù)K-B法，依據(jù)NCCLS標(biāo)準(zhǔn)，測定判斷藥物臨床病原菌分離到5種藥物（包括法羅培南、頭孢呋辛、頭孢曲松、左氧氟沙星、丁胺卡那霉素）的敏感性。在研究完成以后，將全部臨床分離菌株交給臨床微生物室，均采用瓊脂平板稀釋法，分別將上述5種藥物對各種受試菌株的最低抑菌濃度進(jìn)行集中測定。

1.6療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 臨床療效 臨床療效的綜合判斷依據(jù)患者用藥后的癥狀表現(xiàn)、體征變化、實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)、細(xì)菌學(xué)檢查完成。采用治愈、顯效、進(jìn)步、無效4級作為標(biāo)準(zhǔn)。治愈：癥狀表現(xiàn)、體征變化、實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)、細(xì)菌學(xué)均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但以上4項(xiàng)中僅有一項(xiàng)未恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后癥狀表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn)，但是體征變化、實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)、細(xì)菌學(xué)至少兩項(xiàng)未完全恢復(fù)；無效：用藥后3 d病情無任何進(jìn)步或癥狀較前加重。將治愈和顯效歸入療效統(tǒng)計(jì)為有效的總例數(shù)，并得出有效率。

1.6.2 細(xì)菌學(xué)療效 按致病菌清除、部分清除、未清除3級評定。清除：治療結(jié)束后原有致病菌消失；部分清除：原有多種致病菌中有幾種已被清除；未清除：治療結(jié)束后原有的致病菌依然存在。

1.6.3安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 密切觀察試驗(yàn)研究過程中試驗(yàn)對象出現(xiàn)的所有藥物不良反應(yīng)（ADR），觀察者詳細(xì)記錄發(fā)生時(shí)間、干預(yù)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間并按照相關(guān)藥物不良反應(yīng)上報(bào)規(guī)定進(jìn)行嚴(yán)重程度正確判定等，并詳細(xì)記錄臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后。按照相關(guān)規(guī)定對出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)與研究藥物的關(guān)系進(jìn)行準(zhǔn)確判定，按肯定、很可能、可能、可能無關(guān)4級標(biāo)準(zhǔn)評定，除第4項(xiàng)外其余均列為ADR，計(jì)算ADR發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

全部數(shù)據(jù)均選用雙側(cè)檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，定性資料選用CMH-χ2檢驗(yàn)。采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

在本研究中，共有入組患者144例，研究組與對照組均72例入組。共對143例病例進(jìn)行安全性評價(jià)，研究組評價(jià)71例，對照組72例；對研究組66例與對照組65例進(jìn)行療效評價(jià)，共131例。剔除13例，研究組6例，對照組7例。兩組的基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組（基線數(shù)據(jù)的年齡、體重、疾病的嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查、是否應(yīng)用抗生素及病程）經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性差異（P>0.05），具有可比性，見表1。