程聯(lián)云（上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸科 200125）

隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，環(huán)境污染日趨嚴(yán)重，各種呼吸道疾病也隨之而來，其中慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的發(fā)病率和病死率不斷增加，我國(guó)發(fā)病率為3.0%～8.2%［1］。在COPD 的穩(wěn)定期，這種氣流受限依然呈進(jìn)行性發(fā)展，患者的肺功能則持續(xù)下降，長(zhǎng)期的通氣功能障礙和通氣／血流比例失調(diào)還可直接引起患者淺睡眠增多，深睡眠減少，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂［2］。老年人作為此類疾病的易感和高發(fā)人群，其生活質(zhì)量深受影響，如何控制和緩解老年患者的COPD，是臨床普遍關(guān)注的問題［3］。近年來，已有一些研究針對(duì)COPD 展開，諸多學(xué)者認(rèn)為COPD 患者肺臟功能、肺活量、呼氣容積以及血?dú)夥治龅戎笜?biāo)直接影響患者的療效和預(yù)后［4－8］。此外，患者體內(nèi)血清細(xì)胞因子亦有不同程度的影響，尤其是腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細(xì)胞介素－8（IL－8）隨患者病情的發(fā)展而改變［9－13］。為了使老年患者得到更加有效的治療，作者采取抗膽堿藥異丙托溴銨和β受體激動(dòng)劑特布他林的聯(lián)合應(yīng)用，取得了較為滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般材料選擇2010～2013年本院住院的老年COPD患者100例，其中男58例，女42例，平均年齡（70.3±8.5）歲，病程3～25年，平均（11.1±7.5）年。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者在吸入支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量（FVC）比值均小于70%。依據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)／美國(guó)心臟學(xué)會(huì)／國(guó)立心、肺、血液研究所，國(guó)立心、肺、血液研究和世界衛(wèi)生組織共同擬定的《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》及我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)擬定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中對(duì)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有心腦血管疾病，如心肌炎、脈管炎、心絞痛、心肌梗死者，以及既往病史存在心肌梗死的患者；（2）患者合并有支氣管哮喘、過敏性鼻炎、變態(tài)性結(jié)節(jié)病、彌漫性肺間質(zhì)纖維化、氣管炎和支氣管炎、結(jié)核性疾病、并發(fā)性胸腔積液等肺部、胸部疾??；（3）消化系統(tǒng)疾病，如慢性、病毒性肝炎，胃潰瘍以及潰瘍性結(jié)腸炎、慢性貧血、慢性肝硬化以及肝硬化腹水、膽囊炎、膽管炎等；（4）泌尿系統(tǒng)疾病，如腎炎、慢性腎炎、腎小球腎炎等，以及泌尿系統(tǒng)結(jié)石等；（5）神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦栓塞、腦出血、急性腦脊髓膜炎、老年癡呆、肌無力以及強(qiáng)直性脊柱炎等；（6）內(nèi)分泌疾病，如糖尿病、甲狀腺腫脹、甲狀腺功能亢進(jìn)等；（7）患者兼有免疫、血液系統(tǒng)疾病，以及精神系統(tǒng)疾病，如貧血、溶血性貧血、再障、腫瘤、皮膚病等；（8）患者不接受研究中采取的治療方式，未在知情同意書上簽字。將100例患者按分層隨機(jī)分組方法分為兩組，單用特布他林組50例，異丙托溴銨和特布他林聯(lián)合吸入組（聯(lián)合組）50例。兩組患者在性別、年齡、病程及基礎(chǔ)肺功能方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者近2周內(nèi)無COPD 急性發(fā)作情況，排除合并心、肝、腎等全身疾病的患者，吸入治療時(shí)停用其他支氣管擴(kuò)張劑。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法特布他林組吸入特布他林氣霧劑（商品名：喘康速，每噴50μg，阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930059），每次100μg，每天3次；聯(lián)合組吸入異丙托溴銨氣霧劑（商品名：愛全樂，每噴20μg，德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆amp；Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090031），每次40μg，每天3次，8～10min后吸入特布他林氣霧劑，每次100μg，每天3次。兩組持續(xù)治療4周，治療過程中若出現(xiàn)急性發(fā)作則視為無效樣本。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》觀察COPD 患者咳嗽、咳痰、氣促三大癥狀的好轉(zhuǎn)情況。（1）顯效：指癥狀消失或明顯緩解；（2）有效：指部分癥狀緩解；（3）無效：癥狀無明顯變化；（4）惡化：原有癥狀急性發(fā)作，痰量增加或伴有發(fā)熱?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)觀察兩組主要癥狀、體征的變化及不良反應(yīng)，治療前后血?dú)夥治鰷y(cè)定包括動(dòng)脈血氧分壓（PaO2），二氧化碳分壓（PaCO2），肺功能測(cè)定包括FEV1和FVC，所有指標(biāo)均重復(fù)測(cè)量3次，取平均值。為避免其他因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，評(píng)估主要癥狀和體征均選在早上未治療前，血?dú)夥治龅臋z測(cè)應(yīng)在治療前、停止吸氧30 min后抽取動(dòng)脈血并及時(shí)送檢。肺功能的檢測(cè)需在治療前后測(cè)定。對(duì)患者進(jìn)行血清細(xì)胞因子檢測(cè)，采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)TNF－α、IL－8水平改變。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

100例老年患者中，有4例觀察過程中因出現(xiàn)COPD 急性發(fā)作而終止觀察，2例因經(jīng)濟(jì)原因提前出院而終止觀察。最終特布他林組45例，聯(lián)合組49例完成了治療。

2.1 兩組患者臨床療效比較聯(lián)合組患者的總有效率為87.76%明顯高于特布他林組的66.67%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.01，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)比較兩組患者治療后的PaO2明顯升高，PaCO2明顯下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且聯(lián)合組的PaO2升高及PaCO2下降幅度均明顯大于特布他林組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者肺功能比較兩組患者治療后的FVC、FEV1與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且聯(lián)合組FVC、FEV1升高幅度均明顯大于特布他林組（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者治療前后血?dú)夥治霰容^（，mm Hg）

表2 兩組患者治療前后血?dú)夥治霰容^（，mm Hg）

注：與特布他林組比較，＊P＜0.05；與治療前比較，ΔP＜0.05。

表3 兩組治療前后肺功能比較（，L）

表3 兩組治療前后肺功能比較（，L）

注：與特布他林組比較，＊P＜0.05；與治療前比較，ΔP＜0.05。

2.4 兩組患者血清細(xì)胞因子比較兩組患者治療后的血清細(xì)胞因子TNF－α、IL－8與治療前相比均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且聯(lián)合組血清細(xì)胞因子TNF－α、IL－8水平下降幅度明顯，大于特布他林組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清細(xì)胞因子比較（，μg／L）

表4 兩組治療前后血清細(xì)胞因子比較（，μg／L）

注：與特布他林組比較，＊P＜0.05；與治療前比較，ΔP＜0.05。

3 討論

COPD 作為一種進(jìn)行性的呼吸系統(tǒng)常見病，以氣道不完全可逆性氣流受限為特征，其主要的病理特征為氣道、肺血管和肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥［14－17］。在肺的不同部位，肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞不斷增加，釋放各種炎性介質(zhì)，由此導(dǎo)致上皮細(xì)胞被浸潤(rùn)，黏液分泌增加，引起不斷加重的呼氣性呼吸困難，產(chǎn)生咳嗽、咳痰、氣促三大主要癥狀［18］。慢性炎癥導(dǎo)致氣道反復(fù)地?fù)p傷和修復(fù)，修復(fù)過程中氣道壁的結(jié)構(gòu)重塑引發(fā)氣腔狹窄，引起氣道梗阻，從而出現(xiàn)呼氣流速受限，肺的通氣功能下降［19］。

支氣管擴(kuò)張劑具有松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)張支氣管緩解氣道阻塞癥狀的作用，故作為控制COPD 癥狀的主要治療手段。與口服藥物相比，吸入劑可直接作用于靶器官，具有起效快、不良反應(yīng)少，僅需較小劑量即可達(dá)到治療效果。抗膽堿藥的主要品種異丙托溴銨，主要作用于大中氣道的M 受體，可以阻止乙酰膽堿對(duì)大中氣道平滑肌的收縮作用，減少黏液分泌，并具有潛在的抗炎作用。由于該氣霧劑難溶于脂質(zhì)，經(jīng)呼吸道黏膜吸收入血的量很少，幾乎不產(chǎn)生類似阿托品的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期吸入可改善老年COPD 患者的健康狀況。β2受體激動(dòng)劑特布他林能興奮β2受體，受體主要分布于小氣道，選擇性提高氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平，使小氣道平滑肌舒張，降低氣道阻力，還可以提高黏液纖毛清除能力，減少細(xì)菌對(duì)上皮細(xì)胞的黏附，抑制炎癥細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，從而改善肺的通氣功能，緩解COPD的臨床癥狀。由于本研究的對(duì)象為老年患者，其氣道β2受體的敏感性有所下降，相對(duì)來說對(duì)M 受體仍有較高的敏感性。本研究結(jié)果顯示，100例老年COPD 患者經(jīng)支氣管擴(kuò)張劑吸入治療后，臨床癥狀有所緩解。聯(lián)合組臨床總有效率（87.76%）明顯好于特布他林組（66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后聯(lián)合組及特布他林組PaO2及PaCO2與同組內(nèi)治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合組療效明顯好于特布他林組（P＜0.05）。治療后聯(lián)合組及特布他林組FVC、FEV1明顯較治療前升高（P＜0.05），且聯(lián)合組療效明顯好于特布他林組（P＜0.05）。正是由于兩種藥物的作用靶點(diǎn)不同，聯(lián)合吸入可從不同環(huán)節(jié)抑制慢性炎癥引發(fā)的氣流阻塞，改善通氣，緩解呼吸道梗阻，改善黏液流變性質(zhì)，減輕纖毛受損功能及氣流受限的癥狀。

并且，COPD 患者血清細(xì)胞因子TNF－α、IL－8隨著疾病病情增加而增加。相關(guān)研究認(rèn)為，TNF－α是決定COPD 患者肺功能的主要因子，在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中起關(guān)鍵性的作用。TNF殺傷細(xì)胞的機(jī)理還不十分清楚，現(xiàn)代研究主要認(rèn)為其有直接殺傷或抑制作用，與相應(yīng)受體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)移，被靶細(xì)胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細(xì)胞溶解，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。同時(shí)TNF－α誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL－8，而后者的主要功能是趨化和激活中性粒細(xì)胞，使之釋放大量活性氧自由基、蛋白水解酶、脂類介質(zhì)及細(xì)胞因子，這些因子共同引起嚴(yán)重肺損傷。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清細(xì)胞因子TNF－α、IL－8水平與治療前相比，水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組比較發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組血清細(xì)胞因子TNF－α、IL－8水平明顯下降，下降幅度大于特布他林組（P＜0.05）。

綜上所述，異丙托溴銨和特布他林聯(lián)合吸入在臨床總有效率、PaO2升高、PaCO2降低，在FEV1、FVC以及血清細(xì)胞因子TNF－α、IL－8水平的改善方面上，效果明顯好于特布他林組，亦未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，短期內(nèi)異丙托溴銨和特布他林聯(lián)合治療可以緩解老年患者的COPD 癥狀，值得臨床推廣。

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