羅俊華，李曙平，吳娜（廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院干部病房一科，武漢 430070）

糖尿病腎?。―N）是糖尿病（DM）最常見、多發(fā)的并發(fā)癥，也是DM 致死的主要原因。在DN 早期，患者常無典型的臨床表現(xiàn)。一旦出現(xiàn)腎組織實(shí)質(zhì)性損傷，很難阻止DN 進(jìn)一步發(fā)展。當(dāng)進(jìn)入DN 終末期時(shí)，只能接受腎臟替代治療。DN 早期病變一般是可逆的，故早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)治療對(duì)DN 具有非常重要的意義。成纖維細(xì)胞生長因子（FGF－23）是新近發(fā)現(xiàn)的一種鈣（Ca）、磷（P）代謝重要的調(diào)節(jié)因子，與慢性腎臟病（CKD）的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF－23升高可作為預(yù)測CKD 進(jìn)展的有效指標(biāo)［1］。本研究通過分析2型糖尿病（T2DM）患者外周血FGF－23水平的變化，探討FGF－23作為2型糖尿病腎?。═2DN）早期診斷生物學(xué)標(biāo)志物的可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年3月至2013年11月本院門診及住院治療的T2DM 患者98例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男52例，女46例，年齡32～65歲，平均（49.2±7.1）歲。以上患者均無嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病及重要臟器疾??；無惡性腫瘤、糖尿病急性代謝紊亂、酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；未使用環(huán)孢素和糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑及未服用鈣片、活性VitD、磷結(jié)合劑等藥物；未使用腎毒性藥物。根據(jù)國際通用的Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合尿微量清蛋白排泄率（UAER）及血清肌酐（SCr）將上述患者分為3組：A組（單純DM組）31例為UAER＜30 mg／24h，SCr＜132.6μmol／L，其中男17例，女14例，年齡（48.4±5.1）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（26.1±6.8）kg／m2，平均動(dòng)脈壓（MAP）（99.4±22.3）mm Hg；B組（早期DN組）34例為30 mg／24 h≤UAER＜300mg／24h，SCr＜132.6μmol／L，，其中男19例，女15例，年齡（50.5±6.7）歲，BMI（25.9±7.2）kg／m2，MAP（98.2±23.1）mm Hg；C組（臨床DN組）33例為UAER≥300 mg／24h或SCr≥132.6μmol／L，其中男18例，女15例，年齡（51.8±6.2）歲，BMI（26.3±7.1）kg／m2，MAP（100.5±20.5）mm Hg。另選擇同期體檢健康者30例作為健康對(duì)照組，其中男16例，女14例，年齡（48.5±5.3）歲，MAP（97.7±18.3）mm Hg。本研究符合廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院倫理委員會(huì)所制訂的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并獲得批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。上述各組在年齡、性別、BMI、血壓等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測指標(biāo)采用全自動(dòng)生化儀檢測血P、血Ca，并計(jì)算P×Ca，根據(jù)年齡、性別和SCr按照改良的MDRD 公式估算腎小球?yàn)V過率（eGRF）［2］，采用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法檢測CysC水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測FGF－23水平（試劑盒均購自武漢博士德生物工程公司，按試劑盒說明操作）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若兩組方差不齊，采用校正后的t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman 等級(jí)相關(guān)系數(shù)法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間FGF－23、eGFR、CysC、Ca、P 水平及Ca×P值的比較各組T2DM 患者FGF－23、CysC 明顯高于健康對(duì)照組，eGFR 明顯低于健康對(duì)照組（P＜0.05）；與單純DM組比較，早期DN組FGF－23、CysC 明顯升高，eGFR 明顯降低（P ＜0.05）；臨床DN組與早期DN組比較，F(xiàn)GF－23、CysC進(jìn)一步升高，eGFR 進(jìn)一步降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。血Ca、血P在健康對(duì)照組、單純DM組及早期DN組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），臨床DN組血P 及Ca×P值則明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

表1 各組FGF－23、eGFR、CysC、Ca、P水平及Ca×P值的比較（）

表1 各組FGF－23、eGFR、CysC、Ca、P水平及Ca×P值的比較（）

注：與健康對(duì)照組比較，﹡P＜0.05；與A組比較，△P＜0.05；與B組比較▲P＜0.01。

2.2 FGF－23水平與其他檢測指標(biāo)的相關(guān)性 DN 患者FGF－23水平與CysC、P呈正相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.179（P＜0.01）、0.125（P＝0.0094），與eGFR 呈負(fù)相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)為－0.384（P＜0.01），與年齡、BMI及MAP、Ca無相關(guān)性，Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.085（P＝0.0840）、0.072（P＝0.0942）、0.091（P＝0.0634）、0.087（P＝0.0812）。

3 討論

DN 是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎臟疾病（ESRD）的常見原因。DN 早期，即在臨床DN 出現(xiàn)之前，大部分患者癥狀不明顯，若在這一階段能有效地控制血糖、血脂、血壓等，仍有希望阻止病情進(jìn)一步發(fā)展［3］。一旦進(jìn)入臨床DN期，病變則難以逆轉(zhuǎn)，最終導(dǎo)致ESRD 甚至死亡，因此早診斷、早治療，對(duì)延緩DN 的發(fā)生與發(fā)展有重要意義。目前臨床上常用微量蛋白尿，SCr清除量和SCr水平等來判斷DM 患者的腎功能，但這些指標(biāo)在臨床應(yīng)用中均存在一定的缺陷。同位素標(biāo)記物清除率可以很好地反映eGRF［4］，但需要特定的儀器，且某些特殊人群如妊娠早期婦女不宜接受測定。本研究通過分析T2DM 患者外周血FGF－23水平的變化，探討FGF－23是否適合成為DN 早期診斷和病情預(yù)警的生物學(xué)標(biāo)志物。

FGF－23是新近發(fā)現(xiàn)的一種重要調(diào)P 因子，由腎外組織（如骨組織等）產(chǎn)生，經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)腎臟，并通過腎組織上的FGFRs及Klotho發(fā)揮其生物活性［5］。FGF－23在腎臟中的主要作用為調(diào)節(jié)P 的重吸收和生產(chǎn)1，25（OH）2D［6］。同時(shí)FGF－23也受到P的調(diào)節(jié)，持續(xù)的高磷血癥能有效刺激FGF－23的產(chǎn)生。研究表明，F(xiàn)GF－23與CKD 的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)。在CKD 患者中，F(xiàn)GF－23的升高早在血P變化之前，且FGF－23的水平隨著腎功能的惡化而逐漸增加。在eGFR 剛剛開始受損（CKD2～3期）時(shí)，F(xiàn)GF－23分泌開始增加。而 在CKD－5期以后，F(xiàn)GF－23的水平已經(jīng)達(dá)到健康人的100倍以上［7］，因此FGF－23升高可作為預(yù)測CKD 進(jìn)展的有效指標(biāo)。但目前關(guān)于FGF－23的水平與DN 發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性報(bào)道，國內(nèi)尚不多見。

本研究分析了不同腎功能狀態(tài)下T2DM 患者外周血FGF－23水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在T2DN 早期，血Ca、P 尚處于正常水平，F(xiàn)GF－23就開始升高，且隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，F(xiàn)GF－23繼續(xù)升高，臨床DN 期FGF－23水平與早期DN 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與國外文獻(xiàn)［8－9］報(bào)道一致。提示FGF－23可以作為T2DN 早期診斷及預(yù)測病情的生物學(xué)標(biāo)志物之一?？紤]DN 患者FGF－23升高的原因可能有以下幾點(diǎn)：首先早期DN 時(shí)，klotho表達(dá)降低［10］，導(dǎo)致FGF－23代償性升高；其次骨FGF－23在早期DN 時(shí)表達(dá)增加，血漿FGF－23水平可能隨之增加［11］；另外在早期DN 時(shí)，F(xiàn)GF－23作為腎小球數(shù)量減少時(shí)穩(wěn)定血P水平的調(diào)控因子而升高。

近年來CysC 作為反映GFR 變化的理想內(nèi)源性標(biāo)志物，已被廣泛用作早期腎功能損害的指標(biāo)之一。多項(xiàng)研究證明，CysC是一種能早期發(fā)現(xiàn)DM 腎損傷的生物標(biāo)記［12－13］。本研究結(jié)果亦顯示，早期DN組CysC 明顯高于健康對(duì)照組，臨床DN組CysC 明顯高于早期DN組，其變化與血FGF－23的一致。從相關(guān)性方面分析發(fā)現(xiàn)，T2DN 患者FGF－23水平與CysC 呈正相關(guān)，與eGFR 呈負(fù)相關(guān)，與年齡、BMI及MAP、Ca無相關(guān)性。以上結(jié)果進(jìn)一步表明FGF－23與T2DN 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

綜上所述，早期T2DN 患者外周血FGF－23水平的升高早于Ca和P 的變化，且隨T2DN 進(jìn)展，F(xiàn)GF－23水平逐漸升高，F(xiàn)GF－23可作為早期T2DN 診斷的有效指標(biāo)之一，并可成為T2DN 進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)，值得臨床推廣。

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