周 芹，王 龍，周 俊

(武漢大學人民醫(yī)院麻醉科，武漢 430000;*通訊作者，E-mail:wanglongwhu@163.com)

近年來無痛電子胃鏡在臨床的廣泛應用使得患者承受胃鏡檢查的痛苦大為減少，檢查中若單純使用丙泊酚靜脈麻醉，由于丙泊酚不具有明顯鎮(zhèn)痛作用［1］，需要較大劑量來對抗患者因檢查操作刺激引起的體動反應，往往會產(chǎn)生呼吸和循環(huán)抑制。地佐辛屬于阿片受體激動拮抗藥物，其激動κ受體產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和輕度呼吸抑制;對μ受體部分激動、部分拮抗作用致脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制作用輕微，惡心嘔吐、成癮的發(fā)生率低;對δ受體活性極弱，不產(chǎn)生煩躁、焦慮及心血管興奮。其鎮(zhèn)痛強度、起效時間作用及持續(xù)時間與嗎啡相當，可降低呼吸抑制和成癮的發(fā)生率［2］，同時還可松弛胃腸平滑肌，降低惡心嘔吐發(fā)生率［3］。

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)將地佐辛復合丙泊酚用于無痛電子胃鏡術可明顯減少丙泊酚用量，鎮(zhèn)痛效果明顯，穩(wěn)定循環(huán)呼吸功能，但其臨床效果與安全性尚缺乏系統(tǒng)的評價。本文采用meta分析的方法對現(xiàn)有的公開發(fā)表的地佐辛復合丙泊酚用于無痛電子胃鏡術的隨機對照試驗進行分析，以期對地佐辛的臨床效果和安全性進行評價，為臨床實踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究設計為隨機對照試驗。研究對象為施行電子胃鏡患者，ASAⅠ－Ⅲ級，無重要器官功能障礙疾病及藥物過敏史。干預措施:試驗組給予地佐辛復合丙泊酚;對照組單純給予丙泊酚。觀察指標:①丙泊酚總用量;②蘇醒時間;③體動反應;④呼吸抑制情況;⑤術后VAS評分;⑥基本生命體征。

1.2 排除標準

聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物;文獻中數(shù)據(jù)過少無法進行meta分析;統(tǒng)計數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)不符合條件;重復發(fā)表、各種原因無法獲得全文的文獻。

1.3 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、維普資訊網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(檢索策略為關鍵詞=地佐辛AND關鍵詞=胃鏡)及美國國立圖書館PubMed(檢索策略為關鍵詞=dezocineAND關鍵詞=gastroscopes)，最后手檢納入研究的參考文獻。檢索起止時間均為建庫至2013年12月。

1.4 文獻質(zhì)量控制

本文由2名作者閱讀所獲文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，閱讀符合納入標準的文獻全文進一步確定是否符合納入標準。按照納入研究的方法學質(zhì)量采用Cochrane風險偏倚評估工具，包括6個方面［4］:①隨機序列的產(chǎn)生方法;②是否做到分配隱藏;③是否采用盲法;④是否完整的報告了研究數(shù)據(jù);⑤是否選擇性地報告了研究結(jié)局;⑥其他偏倚來源。每條均采用“是”、“否”或“不清楚”判定。

1.5 統(tǒng)計學方法及發(fā)表偏倚估計

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析。首先采用χ2檢驗和I2檢驗評估異質(zhì)性，當結(jié)果不存在異質(zhì)性(P＞0.1且I2＜50%)時，采用固定效應模型分析;反之，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，如年齡層次不同、給藥劑量方法不同等，可采取亞組分析或采用逐個剔除法行敏感性分析，減少異質(zhì)性的影響。若仍無法判斷異質(zhì)性的來源但臨床及方法學質(zhì)量各組間認為具有一致性需要合并時，則采用隨機效應模型(random effects model)進行分析并謹慎解釋結(jié)果。對連續(xù)型變量采用加權均數(shù)差值(mean difference，MD)，計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)，所有效應量均計算其95%可信區(qū)間(CI)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。同時，采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略初檢到53篇文獻，通過閱讀文題和摘要排除重復文獻，初篩出20篇文獻，進一步閱讀全文復篩，排除7篇不符合納入標準的文獻和5篇無法獲得統(tǒng)計數(shù)據(jù)的文獻后，最終納入8篇文獻，均為中文(發(fā)表時間為2010－2013年)。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

所有研究均提及“隨機”，未描述具體的隨機化方法。納入研究的基本特征見表1，質(zhì)量評估結(jié)果見表2、圖1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Material characteristics of included studies

表2 納入研究的質(zhì)量評價Table 2 Quality of included studies

圖1 納入文獻的偏倚風險圖Figure 1 Risk of bias of included studies

2.3 發(fā)表偏倚

采用蘇醒時間結(jié)果繪制的漏斗圖顯示其左右對稱性欠佳(見圖2)，提示可能存在發(fā)表偏倚。

2.4 療效統(tǒng)計分析結(jié)果

2.4.1 丙泊酚總用量 共 7 篇文獻［1，5－7，9－11］比較地佐辛復合丙泊酚與單用丙泊酚兩組之間丙泊酚的總用量，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組丙泊酚用量差異有統(tǒng)計學意義(MD=－29.36，95%CI［－41.60，－17.12］，P＜0.01)，表明地佐辛復合組的丙泊酚用量少于單用丙泊酚組，依次逐個剔除納入研究，結(jié)果未發(fā)生實質(zhì)性的改變，分析各組間異質(zhì)性可能是由于患者年齡、性別、給藥劑量、給藥速度及間隔時間這些因素導致統(tǒng)計學的異質(zhì)性，見圖3。

圖2 蘇醒時間meta分析結(jié)果(漏斗圖)Figure 2 Meta analysis result of recovery time(Funnel plot)

圖3 兩組丙泊酚總用量的比較Figure 3 Comparison of total dosage of propofol between two groups

2.4.2 蘇醒時間 共 8 篇文獻［1，5－11］比較地佐辛復合丙泊酚與單用丙泊酚兩組的麻醉蘇醒時間，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組蘇醒時間差異有統(tǒng)計學意義(MD=－1.62，95%CI［－2.06，－1.18］，P＜0.01，見圖4)，表明地佐辛復合組患者的蘇醒時間少于單用丙泊酚組，依次逐個剔除納入研究，結(jié)果未發(fā)生實質(zhì)性的改變，分析各組間異質(zhì)性可能是由于患者年齡、給藥劑量、不同蘇醒起止時間的評判標準這些因素導致統(tǒng)計學的異質(zhì)性。

圖4 兩組蘇醒時間的比較Figure 4 Comparison of the recovery time between two groups

2.4.3 呼吸抑制情況共6篇文獻［1，5－7，9，10］比較地佐辛復合丙泊酚與單用丙泊酚兩組的呼吸抑制情況，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用固定效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組呼吸抑制情況差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.35，95%CI［0.23，0.52］，P＜0.01，見圖5)，表明地佐辛復合組患者發(fā)生呼吸抑制少于單用丙泊酚組。

2.4.4 體動反應共4篇文獻［1，6，7，9］比較地佐辛復合丙泊酚與單用丙泊酚兩組的體動反應情況，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用固定效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組體動反應情況差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.30，95%CI［0.17，0.51］，P＜0.01，見圖6)，表明地佐辛復合組患者術中體動反應少于單用丙泊酚組。

2.4.5 術后 VAS 評分共5篇文獻［1，5，8，9，11］比較地佐辛復合丙泊酚與單用丙泊酚兩組的術后VAS評分，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組VAS評分差異有統(tǒng)計學意義(MD=－1.52，95%CI［－2.90，－0.14］，P=0.03，見圖7)，表明地佐辛復合組術后VAS評分較單用丙泊酚組低。依次逐個剔除納入研究，結(jié)果未發(fā)生實質(zhì)性的改變，分析各組間異質(zhì)性可能是由于VAS評分的主觀性、給藥劑量等因素導致統(tǒng)計學的異質(zhì)性。

圖5 兩組呼吸抑制發(fā)生情況的比較Figure 5 Comparison of the incidence of respiratory depression between two groups

圖6 兩組體動反應的比較Figure 6 Comparison of the body response between two groups

圖7 兩組術后VAS評分的比較Figure 7 Comparison of the postoperative VASscore between two groups

2.4.6 基本生命體征有4篇文獻［6，7，9，10］分別比較了麻醉起效時與麻醉蘇醒后患者的平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、呼吸頻率(RR)和脈搏血氧飽和度(SpO2)，其中研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性者采用固定效應模型分析，研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性者采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示:麻醉起效時，兩組患者的平均動脈壓(MAP)、呼吸頻率(RR)和脈搏血氧飽和度(SpO2)差異均存在統(tǒng)計學意義(MD［95%CI］分別為10.33 ［8.79，11.87］，1.81［1.08，2.54］，3.85［2.77，4.92］，見圖8、9);兩組心率(HR)差異無統(tǒng)計學意義(MD=1.56，95%CI［－3.31，6.43］)。術畢清醒時，兩組患者的平均動脈壓(MAP)、呼吸頻率(RR)、心率(HR)、搏血氧飽和度(SpO2)差異均無統(tǒng)計學意義(MD［95%CI］分別為0.42［－1.12，1.97］，0.20［－0.39，0.79］，－1.45［－3.19，0.29］，0.48［－0.39，1.36］，見圖10)。

圖8 兩組麻醉起效時MAP的比較Figure 8 Comparison of the MAP during the anaesthesia between two groups

圖9 兩組麻醉起效時SpO2的比較Figure 9 Comparison of the SpO2 during the anaesthesia between two groups

圖10 兩組術畢清醒時MAP的比較Figure 10 Comparison of the MAP when patients awaked after the surgery between two groups

3 討論

復合用藥是臨床用藥的趨勢，目的是集合多種藥物的優(yōu)點，同時減少單獨用藥的劑量及不良反應的發(fā)生。地佐辛是阿片受體混合激動－拮抗劑，此類藥物的特點是以鎮(zhèn)痛作用為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱。地佐辛在人體內(nèi)吸收、分布迅速，表觀分布容積大、半衰期長、清除緩慢，鎮(zhèn)痛起效快、鎮(zhèn)痛時間持久，同時降低了呼吸抑制和成癮的發(fā)生率，對血壓、心功能影響?。?］;且地佐辛一般不引起呼吸抑制，其導致的耐受性和依賴性也遠遠低于強阿片類藥物。由于作用在阿片受體，也可能產(chǎn)生瘙癢、尿潴留、出汗等不良反應，但通常僅是輕度的，無需特殊處理［12］。其應用于門診手術或檢查的復合麻醉能夠減少全身麻醉藥的用量，縮短術后蘇醒時間，既符合“快通道”麻醉的要求，又能通過其超前鎮(zhèn)痛效應降低術后患者VAS評分［13］。

根據(jù)本研究得出的結(jié)論:與單純使用丙泊酚相比，地佐辛復合丙泊酚用于無痛胃鏡術能夠顯著減少丙泊酚的總用量，減少操作刺激引起的體動反應，縮短患者蘇醒時間，降低術后VAS評分，有效性較好;此外，還能夠降低術中呼吸抑制、血壓及氧飽和度下降等循環(huán)抑制的風險性。但由于疼痛視覺模擬評分(VAS)是以患者自我感覺為主要評價指標，且與各研究間術中給藥劑量、患者自身痛閾的高低、個人主觀感覺等均有密切關系，缺少客觀的評價指標，故對此結(jié)果應謹慎對待。

本研究納入8篇RCTs，盡管在進行meta分析時制定納入排除標準，進行了方法學質(zhì)量評估，仍存在各種局限性:①研究樣本量偏低，可能在某種程度上會降低統(tǒng)計學把握度，使研究結(jié)果的可信度降低;②納入研究的方法學質(zhì)量均較低。所有研究均未描述是否隱藏了分配方案，未描述是否使用盲法，研究結(jié)果可能因為方法學質(zhì)量偏倚導致夸大結(jié)果等。③納入研究中地佐辛的給藥劑量未達到完全一致，給藥時間存在差異，均有可能影響綜合分析結(jié)論。④每篇文獻的測量指標不全面，結(jié)論論證強度較差，可影響本meta分析的論證強度及全面性。⑤研究只檢索了公開發(fā)表的中、英文文獻，可能存在文獻收錄不全，且最終納入文獻均為中文，影響本研究結(jié)果的全面性。以上因素都有可能影響meta分析的結(jié)果。尚需更多設計嚴謹?shù)母哔|(zhì)量研究以減少和降低偏倚對研究結(jié)果的影響。

綜上，據(jù)現(xiàn)有研究的meta分析結(jié)果表明地佐辛復合丙泊酚用于無痛胃鏡術是較有效安全的方法。對待本文結(jié)果，鑒于納入研究較少，樣本量小，且質(zhì)量不高，筆者建議繼續(xù)開展大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機對照試驗進一步論證。此外，還建議開展大型的隊列研究以觀察地佐辛的遠期療效及有無并發(fā)癥情況。

［1］周昶，蔡瑞，張永志，等.地佐辛復合丙泊酚用于無痛電子胃鏡術的療效觀察［J］.中國醫(yī)學創(chuàng)新，2013，10(12):37－38.

［2］耿立成，李麗.地佐辛藥理及臨床應用新進展［J］.醫(yī)學綜述，2012，18(23):4029－4031.

［3］Chris J，Shuanjuan M，Madeline U，etal.Discovery of mu－opioid selective ligands derived from1－aminotetralin scaffolds made via metal－catalyzed ring－opening reactions［J］.Bioorg Med Chem Lett，2009，15(4):1228－1232.

［4］曾憲濤，包翠萍，曹世義，等.Meta分析系列之三:隨機對照試驗的質(zhì)量評價工具［J］中國循證心血管醫(yī)學雜志，2012，4(3):183－185.

［5］魯競，熊桂林，印武.地佐辛復合丙泊酚在門診無痛胃鏡中麻醉效果的觀察［J］.齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2013，34(16):2361－2362.

［6］李敏彩，楊全福.地佐辛復合丙泊酚在無痛胃鏡檢查中的應用［J］.中國基層醫(yī)藥，2013，20(18):2845－2846.

［7］陳達和，廖海湃，劉芙蓉，等.丙泊酚復合地佐辛麻醉在高齡無痛胃鏡檢查患者中的應用［J］.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2013，19(6):771－772.

［8］鐘仁剛.地佐辛復合異丙酚用于無痛胃鏡術的臨床觀察［J］.中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學專業(yè)，2012，14(14):137.

［9］程志軍，尤新民，季惠，等.地佐辛復合丙泊酚麻醉在老年患者無痛胃鏡術中的應用［J］.上海交通大學學報:醫(yī)學版，2012，32(8):1072－1074.

［10］葉秀麗，周潔民.地佐辛復合異丙酚在無痛胃鏡檢查中的應用效果分析［J］.臨床合理用藥雜志，2011，4(36):48－49.

［11］李查兵.地佐辛復合異丙酚用于無痛胃鏡術的臨床觀察［J］.中國當代醫(yī)藥，2010，17(35):75－76.

［12］徐建國，羅愛倫，吳新民，等.地佐辛術后鎮(zhèn)痛專家建議［J］.臨床麻醉學雜志，2013，29(9):921－922.

［13］李富州.地佐辛的臨床應用進展［J］.醫(yī)學綜述，2013，19(11):2065－2067.