刁錫東 馬力

[摘要] 目的 探討孟普司特鈉在治療肺炎支原體肺炎中的作用及機(jī)理。 方法 90例肺炎支原體肺炎患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組， 其中觀察組48例；對(duì)照組42例。對(duì)照組給以常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用孟普司特鈉。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)TNF-α和 IL-6水平。 結(jié)果 觀察組患兒體溫恢復(fù)時(shí)間、肺部羅音消失均較對(duì)照組明顯縮短，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。兩組血清細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和CRP水平在急性期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；恢復(fù)期觀察組顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。 結(jié)論 孟普司特鈉輔助治療肺炎支原體肺炎有顯著療效， 其機(jī)理可能是通過(guò)降低促炎癥細(xì)胞因子水平。

[關(guān)鍵詞] 肺炎支原體；肺炎；兒童；孟魯司特鈉；細(xì)胞因子

[中圖分類(lèi)號(hào)] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）05（b）-0028-02

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是小兒社區(qū)獲得性肺炎最重要的病原體之一，約占呼吸道感染患兒的10%～40%[1-2]。目前，MP的流行病學(xué)特點(diǎn)、致病機(jī)制、特異的診斷和治療等方面的許多問(wèn)題尚未完全解決，大多數(shù)研究結(jié)果顯示[3-4]：MP感染可以通過(guò)直接、免疫和炎性介質(zhì)等造成組織損傷，并導(dǎo)致呼吸道高反應(yīng)性。因此，在肺炎支原體肺炎的治療中有學(xué)者建議加用孟魯斯特鈉。為探討孟普司特鈉在治療肺炎支原體肺炎中的作用及機(jī)理，該研究選取2013年1月—2013年11月在該院兒科門(mén)診或住院治療的支原體肺炎患兒90例為研究對(duì)象，擬探討孟魯斯特鈉在肺炎支原體肺炎中的作用和機(jī)理，為進(jìn)一步研究其在肺炎支原體肺炎治療中的地位和應(yīng)用價(jià)值奠定基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在該院兒科門(mén)診或住院治療的支原體肺炎患兒90例為研究對(duì)象，臨床表現(xiàn)均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[5]第7版診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且肺炎支原體抗體≥1∶80， 排除支氣管哮喘和治療前1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗白三烯藥物及全身激素者。將90例患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組48例，男23例，女25例，平均年齡（6.6±1.2）歲；對(duì)照組42例，男20例，女22例， 平均年齡（6.5±1.4）歲。

1.2 治療方法

對(duì)照組患兒應(yīng)用阿奇霉素（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)）10 mg/kg.d靜脈滴注， 連用5 d， 停藥后改為口服，服3 d停4 d為1個(gè)療程，連用3個(gè)療程。同時(shí)輔以止咳化痰、平喘等對(duì)癥治療。觀察組在此基礎(chǔ)上予孟魯司特鈉（順爾寧，杭州默沙東公司）口服，2～5歲4 mg，5～12歲5 mg，1次/晚。記錄患兒退熱時(shí)間（自發(fā)熱當(dāng)日起算）、咳嗽停止時(shí)間、喘息消失時(shí)間等。

1.3 TNF-α和 IL-6的檢測(cè)

分別于急性期和恢復(fù)期抽取靜脈血，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)TNF-α和 IL-6，試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。

1.4 療效評(píng)價(jià)

于治療1周后，參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[5]。治愈：咳嗽、喘息等氣道高反應(yīng)癥狀消失；好轉(zhuǎn)：咳嗽、喘息明顯減輕， 但晨起時(shí)、活動(dòng)后偶發(fā)咳嗽；無(wú)效：癥狀緩解不明顯或無(wú)改善。急性期：指發(fā)病20 h～7 d的符合支原體感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；恢復(fù)期：指納入的急性期患兒經(jīng)治療2～4周后熱退，臨床癥狀消失，體征及胸部X線(xiàn)表現(xiàn)消失或明顯減輕[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，所有數(shù)據(jù)以表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 孟魯司特鈉治療組和對(duì)照組療效比較

孟魯司特鈉治療組患兒體溫恢復(fù)時(shí)間、肺部羅音消失均較對(duì)照組明顯縮短，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。1周后評(píng)價(jià)觀察組總有效率為93.7%，較對(duì)照組顯著提高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.466，P<0.05）。用藥期間未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。見(jiàn)表2。

表1 觀察組和對(duì)照組體溫和肺部羅音恢復(fù)時(shí)間比較[d，（x±s）]

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表2 觀察組和對(duì)照組治療有效率比較[n（%）]

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2.2 孟魯司特鈉治療組和對(duì)照組血清細(xì)胞因子水平比較

支原體肺炎患兒在急性期血清細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和CRP水平明顯升高，但兩組比較無(wú)顯著性差異。經(jīng)治療2～4周后TNF-α、IL-6和CRP水平下降，觀察組恢復(fù)期血清各項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表3），兩組比較血清TNF-α、IL-6和CRP的t值分別為11.803，11.079 和 5.319：P 均<0.05。WBC水平觀察組低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0698 >0.05）。

表3 觀察組和對(duì)照組恢復(fù)期血清細(xì)胞因子水平比較（x±s）

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3 討論

該研究應(yīng)用孟魯司特鈉治療肺炎支原體肺炎患兒并與常規(guī)治療方法比較發(fā)現(xiàn)：孟普司特鈉能夠促進(jìn)臨床癥狀恢復(fù)，降低炎性介質(zhì)分泌，縮短病程。肺炎支原體感染的免疫學(xué)機(jī)制是肺炎支原體肺炎主要機(jī)制之一，當(dāng)肺炎支原體感染機(jī)體后，刺激中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ 等多種細(xì)胞因子[7]，其中，IL-6、TNF-α 作為促炎性細(xì)胞因子，不僅介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的病理生理過(guò)程，引起局部炎癥反應(yīng)，而且介導(dǎo)體內(nèi)其他炎癥介質(zhì)如IL-8 的釋放，通過(guò)級(jí)聯(lián)放大作用導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷，甚至多器官系統(tǒng)損害[8]。該研究中，支原體肺炎患兒血清細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和CRP水平急性期明顯升高恢復(fù)期下降，與馬慶慶等[6]的研究結(jié)果一致，支持上述支原體感染能夠刺激中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌TNF-α和IL-6等促炎性細(xì)胞因子，從而引起廣泛的炎癥反應(yīng)的理論。

孟魯司特鈉是一種半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受體拮抗劑，能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗白三烯D4 （LTD4）與Cys-LT1受體的結(jié)合，具有高選擇性。近年的研究表明孟魯司特鈉不僅能擴(kuò)張氣道，改善哮喘患者肺功能、而且具有抗炎作用，能降低氣道高反應(yīng)性（BHR）。該研究中，支原體肺炎患兒在急性期血清細(xì)胞因子TNF-α和IL-6水平無(wú)顯著性差異，但經(jīng)治療2～4周后，觀察組恢復(fù)期血清TNF-α和IL-6顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明孟魯司特鈉能夠抑制TNF-α和IL-6等炎性介質(zhì)，減輕氣道高反應(yīng)性，發(fā)揮抗炎作用。從急性時(shí)相蛋白CRP和WBC水平看，觀察組炎癥恢復(fù)也明顯優(yōu)于對(duì)照組。在臨床上，體溫恢復(fù)時(shí)間和肺部羅音消失時(shí)間觀察組較對(duì)照組明顯縮短，表明孟魯司特鈉干預(yù)治療能夠顯著提高肺炎支原體感染患兒的整體治療效果。其機(jī)理可能為：孟魯司特鈉作為一種半胱氨酰白三烯受體的特異拮抗劑，其與受體結(jié)合后能夠中斷炎細(xì)胞的聚集過(guò)程，使得中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與嗜酸粒細(xì)胞無(wú)法聚集；減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)從而減少炎癥反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性。并且能增強(qiáng)氣管黏膜表面纖毛的擺動(dòng)，進(jìn)而改善肺的通氣功能。

由于MP抗原與人體心、肺、肝、腦、腎和平滑肌組織存在部分共同抗原，人體感染后，體內(nèi)產(chǎn)生特異性IgM、IgG 等抗體，同時(shí)產(chǎn)生相應(yīng)組織的自身抗體，形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致多系統(tǒng)的損傷，包括直接、炎性介質(zhì)和免疫等損傷。孟魯司特鈉能夠上調(diào)TGF-β1 mRNA的表達(dá)[9]、減少I(mǎi)L-8的釋放、并通過(guò)阻斷NF-κB的核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)降低支氣管平滑肌細(xì)胞的敏感性[10]，從而起到預(yù)防慢性呼吸系統(tǒng)疾病的作用，因此，有學(xué)者建議擴(kuò)大孟魯司特鈉使用范圍，提出伴有嗜酸性的粒細(xì)胞增高的咳嗽患者均應(yīng)給以孟魯司特鈉治療[11]，但臨床上已有孟魯司特鈉引起神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等不良反應(yīng)的報(bào)道。該研究中，用藥期間雖未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，但我們認(rèn)為嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥是必要的。

對(duì)于兒童肺炎支原體感染的治療，目前仍首選大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，包括紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、泰利霉素等，但這些抗生素使用的同時(shí)也產(chǎn)生了日趨嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題[12]。該研究結(jié)果顯示，孟魯司特鈉作為肺炎支原體感染的輔助治療藥物，臨床療效確切，安全性高，可以縮短病程減少抗生素的使用，值得推廣。目前，肺炎支原體感染使用孟魯司特鈉輔助治療已基本達(dá)成共識(shí)，并且對(duì)支原體感染后誘發(fā)免疫功能紊亂的肺炎發(fā)病機(jī)制也已達(dá)成初步共識(shí)，甚至有學(xué)者提出支原體肺炎的嚴(yán)重程度與淋巴細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，如果免疫反應(yīng)過(guò)度劇烈，細(xì)胞因子產(chǎn)生過(guò)多，臨床表現(xiàn)和器官損傷會(huì)愈嚴(yán)重，因此應(yīng)重視孟魯司特鈉在治療肺炎支原體感染中的作用和地位。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Youn YS，Lee KY，Hwang JY，et al.Difference of linical featues in childhood Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].BMC Pediatr，2010，10（6）： 48.

[2] 郭紅波，季偉，王美娟.蘇州地區(qū)兒童肺炎支原體感染的流行病學(xué)分析[J]，江蘇醫(yī)藥，2010，36（2）：160-162.

[3] 楊冬，仙梁靜，曹學(xué)東.阿奇霉素聯(lián)合孟魯司特治療小兒肺炎支原體肺炎的效果及對(duì)C 反應(yīng)蛋白和IgE的影響[J].中國(guó)藥物與臨床，2013， 13（7）：919-920.

[4] 楊珊珊，段全紀(jì)，劉靜，等.兒童肺炎支原體肺炎早期免疫干預(yù)臨床分析[J]，臨床合理用藥，2013，6（2）：16-17.

[5] 胡美亞，江載芳，諸福棠.實(shí)用兒科學(xué)[M].7 版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2002：1024-1025.

[6] 馬慶慶，宋芳，陳林利，等.肺炎支原體感染嬰幼兒血清免疫球白、補(bǔ)體及促炎/抗炎細(xì)胞因子水平的動(dòng)態(tài)變化[J].臨床兒科雜志，2013，31（1）：26-29

[7] Medina JL， Coalson JJ， Brooks EG， et al. Mycoplasma pneumoniae CARDS toxin induces pulmonary eosinophilic and lymphocytic inflammation[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2012，46（6）：815-822.

[8] Wallis RS.Biologics and infections： lessons from tumor necrosis factor blocking agents[J].Infect Dis Clin North Am，2011，25（4）：895-910.

[9] Hong JG， Dong WF， Zhou XJ. Effect of montelukast sodium on TGF-beta（1） of peripheral blood mononuclear cells from children with mild persistent asthma[J]. Zhonghua Er Ke Za Zhi，2011，49（9）：679-684.

[10] Fogli S， Stefanelli F， Neri T，et al. Montelukast prevents microparticle-induced inflammatory and functional alterations in human bronchial smooth muscle cells[J]. Pharmacol Res，2013， 76（10）：149-156.

[11] Zedan M， Attia G， Zedan MM， et al. Clinical asthma phenotypes and therapeutic responses[J]. ISRN Pediatr 2013， 2013（3）： 824781.

[12] Liu Y，Ye X，Zhang H，et al. Characterization of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolated from children in Shanghai，China[J].Diagn Microbiol Infect Dis，2010，67（4）：355-358.

（收稿日期：2014-02-10）