薛燕　李曉林　王洋　張慈現(xiàn)　付杰　楊揚(yáng)

【摘要】 目的 探討噬血細(xì)胞綜合征（HPS）的臨床特點(diǎn)、診斷、治療及臨床預(yù)后因素。方法 回顧性分析了26例噬血細(xì)胞綜合征病因、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療與轉(zhuǎn)歸。結(jié)果 發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、皮膚瘀斑、黃染是最常見的臨床表現(xiàn)。全血細(xì)胞減少（100.0%）、血清鐵蛋白升高（61.5%）、血清乳酸脫氫酶增高（96.2 %）、谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶/總膽紅素升高（73.1%）、凝血功能異常（65.4%）、甘油三酯增多（34.6%）是本組病例實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)；骨髓象：有核細(xì)胞增生大多活躍， 均可見成熟組織細(xì)胞和噬血細(xì)胞。16例腫瘤相關(guān)性HPS， 7例感染相關(guān)性HPS及3例原因不明HPS。結(jié)論 HPS可由多種原因引起， 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣， 臨床預(yù)后差， 應(yīng)積極尋找原發(fā)病因并對患者進(jìn)行個(gè)體化治療， 有可能減少病死率。

【關(guān)鍵詞】 噬血細(xì)胞綜合征；臨床特征

Clinical analysis of 26 hemophagocytic syndrome cases XUE Yan， LI Xiao-lin， WANG Yang， et al. Department of Hematology， Xuzhou Central Hospital， Xuzhou 221009， China

【Abstract】 Objective To investigate the clinical features， diagnosis， treatment and clinical prognostic factors of hemophagocytic syndrome （HPS）. Methods A retrospective study was carried out to analyze the pathogenesis， clinical characteristics， laboratory inspection， treatment and outcomes of 26 HPS cases. Results Common clinical characteristics were fever， lymphadenopathy， splenomegaly， hepatomegaly， petechia and jaundice. Laboratory data features included cytopenia （100.0%）， elevated ferritin （61.5%）， elevated lactate dehydrogenase （96.2%）， increased levels of total bilirubine tbil， aspartate transaminase and alanine aminotransferase （73.1%）， coagulation disorder （65.4%）， and high level of triglyceride （34.6%）. The bone marrow was active， while hemophagocytosis and histiocytes could be seen in bone marrow. There were 16 cases with tumor associated HPS， 7 cases with infection-related HPS， and 3 case with HPS of unknown reason. Conclusion HPS can be caused by complicated reasons， and it has diverse clinical characteristics and poor prognosis. Therefore， finding pathogenesis and providing individualized treatment can possibly reduce the mortality.

【Key words】 Hemophagocytic syndrome； Clinical characteristics

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）首先是由Risdall等于1979年報(bào)道， 是一種多種致病因素導(dǎo)致的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)性增生的疾病， 伴有活躍的吞噬自身血細(xì)胞的現(xiàn)象。臨床上以發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能異常和凝血功能障礙為主要表現(xiàn)， 其共同特點(diǎn)是骨髓中分化成熟的組織細(xì)胞明顯增多， 同時(shí)伴有活躍的吞噬血細(xì)胞的現(xiàn)象。該病起病急， 進(jìn)展迅速， 預(yù)后不良， 故而在臨床工作中應(yīng)引起足夠重視。本科2005～2014年診治26例噬血細(xì)胞綜合征患者， 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查各有特點(diǎn)， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

噬血細(xì)胞綜合征患者26 例， 男 16例， 女 10例， 年齡6～89 歲， 平均年齡37.6歲， 中位年齡35歲。HPS 的診斷參照2004 年國際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)制定的HLH-2004 方案的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]， 以下8 項(xiàng)指標(biāo)中符合5 項(xiàng)即可診斷：①發(fā)熱超過7 d， 熱峰≥38.5℃；②脾臟腫大（肋緣下3 cm 以上）；③外周血中兩系或三系減少（包括血紅蛋白<90 g/L， 血小板<100×109/L， 中性粒細(xì)胞絕對值<1.0×109/L）；④高甘油三脂血癥（甘油三脂≥3.0 mmol/L）和（或）低纖維蛋白原血癥[纖維蛋白原（FIB）<1.5 g/L]；⑤血清鐵蛋白升高（≥500 μg/L）； ⑥血漿可溶性CD25 升高（≥2400 U/ml）；⑦NK 細(xì)胞活性下降或缺乏；⑧骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)組織細(xì)胞增生并伴噬血細(xì)胞現(xiàn)象， 且無惡性疾病證據(jù)。

2 結(jié)果

2. 1 臨床表現(xiàn) 患者一般起病急， 就診前病程1周～3個(gè)月， 平均病程21 d， 全部病例均有反復(fù)且不明原因的發(fā)熱， 其中每天體溫在38～39℃8 例， 超過39℃ 8例， 稽留高熱4例， 其余6例為持續(xù)不規(guī)則高熱；淋巴結(jié)腫大11例（42.3%）， 肝脾腫大15例（57.7%）， 伴有黃疸6例（23.1%）， 皮膚瘀斑17例（65.4%）。

2. 2 實(shí)驗(yàn)室檢查 就診時(shí)全血細(xì)胞減少26例（100.0%）， 以血小板及白細(xì)胞下降為顯著， 且呈進(jìn)行性下降趨勢；貧血為正細(xì)胞性；血清鐵蛋白升高16例（61.5%）， 平均876 μg/L；血清乳酸脫氫酶增高25例（96.2%）， 平均1135 IU/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶/總膽紅素升高19例（73.1%）；凝血功能異常17例（65.4%）， 可見血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長， 低血漿纖維蛋白原（Fbg）血癥以及纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）增多；甘油三酯增多9例（34.6%）；NK細(xì)胞活性下降或缺乏8例（30.8%）， 患者在疾病初期NK細(xì)胞活性正常或略下降， 隨著疾病進(jìn)展細(xì)胞活性下降較大；血漿可溶性CD25升高7例（26.9%）。

2. 3 骨髓象 21例骨髓象增生活躍， 均可見成熟組織細(xì)胞和噬血細(xì)胞， 其中噬血細(xì)胞占2%～16%， 平均4.8%， 噬血細(xì)胞大小不一， 多呈不規(guī)則形或橢圓形， 直徑達(dá)20～60 μm， 胞漿豐富灰蘭色， 可見細(xì)顆粒及空泡， 吞噬數(shù)個(gè)或數(shù)十個(gè)粒細(xì)胞、幼紅細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板或細(xì)胞碎片， 核多為1個(gè)， 較小， 常偏位， 染色質(zhì)疏松呈網(wǎng)狀， 核仁不明顯。有2例骨髓中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞浸潤， 1例發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞浸潤。

2. 4 組織細(xì)胞學(xué)檢查 對17例患者進(jìn)行了組織細(xì)胞學(xué)檢查， 淋巴結(jié)活檢13例， 12例為惡性淋巴瘤（何杰金氏病1例， 外周T細(xì)胞淋巴瘤4例， 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤1例， 彌漫大B淋巴瘤4例， 血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤2例）及1例為結(jié)核， 12例淋巴瘤患者中有3例同時(shí)伴有EB病毒感染；腎組織活檢1例為腎母細(xì)胞瘤；肺組織病理1例示肺腺癌；睪丸組織病理2例為睪丸癌。

2. 5 細(xì)菌及真菌檢查 4例陽性， 其中布魯氏菌1例， 白色念珠菌1例， 金葡菌1例， 分支桿菌1例；另外EB病毒感染者5例， EBV-DNA檢測結(jié)果：5.33×104～2.84×106。

2. 6 治療與轉(zhuǎn)歸 所有患者均給予積極支持對癥治療， 包括細(xì)胞因子促造血、成分血輸注、白蛋白應(yīng)用， 保肝降酶利膽以及維持水電平衡等， 其中5例EB病毒感染者給予大劑量丙種球蛋白沖擊治療0.4 g/（kg·d）， 5 d。T細(xì)胞淋巴瘤給予CHOP方案或ECHOP等方案化療， 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤給予RCHOP化療， 1例何杰金氏病予ABVD方案化療， 肺癌經(jīng)切除原發(fā)灶后予順鉑及足葉乙苷化療， 2例睪丸腫瘤予順鉑、長春地辛及博萊霉素化療， 腎母細(xì)胞瘤手術(shù)切除后輔以VCR方案化療。金葡菌敗血癥給予萬古霉素治療， 布魯氏菌感染者給予多西環(huán)素及利福平治療， 白色念珠菌感染者給予氟康唑、兩性霉素B治療， 結(jié)核患者給予足量長療程抗結(jié)核治療。

2. 7 隨訪 4例失訪， 腫瘤患者中9例死亡[死亡原因?yàn)槎嗥鞴俟δ芩ソ撸∕OF）、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）以及嚴(yán)重感染， 存活期3個(gè)月～2.5年]， 7例存活至今， 生存期6～47個(gè)月；1例結(jié)核經(jīng)抗癆治療后痊愈；1例EB病毒相關(guān)者病程約6年， 期間給予大劑量丙球沖擊、環(huán)孢菌素A及VP16化療效果均欠佳， 病情反復(fù)加重， 終死于多臟器衰竭。另1例EB病毒相關(guān)者給予大劑量丙球沖擊治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、VP16化療， 病情一度緩解， 但2周后又出現(xiàn)發(fā)熱及進(jìn)行性肝功能衰竭， 最終死亡。1例不明原因者經(jīng)抗病毒治療、VP16及丙球沖擊治療后病情平穩(wěn)已3年余。感染引起者給予抗感染治療， 2例因高齡并發(fā)多臟器衰竭死亡外， 1例金葡菌感染者經(jīng)萬古霉素抗感染治愈。

3 討論

噬血細(xì)胞綜合征是由多種致病因素引起的體內(nèi)免疫系統(tǒng)異常活化可危及生命的過度炎性反應(yīng)[2]。病理改變的基本特征是骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)內(nèi)大量積聚激活的淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和吞噬細(xì)胞， 由此造成毀壞性組織器官浸潤。目前已認(rèn)識到免疫調(diào)節(jié)異常即CTL/NK細(xì)胞的細(xì)胞毒途徑的免疫下調(diào)功能障礙、免疫活性細(xì)胞積聚、炎性細(xì)胞因子大量產(chǎn)生在原發(fā)和繼發(fā)性HPS發(fā)病機(jī)制中起核心作用[3]。IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6 可導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能損害、高甘油三脂血癥和凝血障礙， TNF-α、IFN-γ可抑制造血祖細(xì)胞增殖使血細(xì)胞生成減少， 同時(shí)異常增多的噬血細(xì)胞引起大量吞噬血細(xì)胞后血細(xì)胞破壞， 最終導(dǎo)致全血細(xì)胞減少， 活化的巨噬細(xì)胞可激活纖溶酶原導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥， 可分泌鐵蛋白， 導(dǎo)致高鐵蛋白血癥等， 大量細(xì)胞因子浸潤器官， 最終發(fā)展為多器官衰竭[4-6]。

HPS 可分為原發(fā)性HPS 及獲得性HPS。原發(fā)性HPS 是由于遺傳性免疫調(diào)節(jié)缺陷所致全身免疫過度激活， 致使大量炎癥因子累積的一種潛在的致命的遺傳性疾病， 為常染色體隱性或性染色體隱性遺傳病， 常在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病[7]。獲得性HPS病因較多， 其中約有78%與感染相關(guān)[8]， 病毒、細(xì)菌、真菌、支原體、立克次體、寄生蟲等均可引起感染， 病毒感染最為常見， 尤其是EB病毒及巨細(xì)胞病毒感染[2， 9]；腫瘤相關(guān)的HPS主要有血液系統(tǒng)腫瘤[1]如淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病， 以及某些實(shí)體瘤如肺癌、腎癌、腦膠質(zhì)瘤等；另外自身免疫性疾病及免疫缺陷狀態(tài)也是HPS的高危因素， 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、成人Still病以及苯妥英鈉等藥物也可能導(dǎo)致骨髓噬血細(xì)胞增多。本組病例均無家族史， 且多有明確原發(fā)病因， 故為獲得性HPS， 且本組包含16例腫瘤相關(guān)性HPS。

HPS 的臨床表現(xiàn)多樣， 包括發(fā)熱、肝脾大、呼吸系統(tǒng)癥狀、淺表淋巴結(jié)腫大、黃疸、皮疹、漿膜腔積液、皮膚瘀斑或出血點(diǎn)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能損害等。由于起病急、進(jìn)展快， 大部分患者預(yù)后不良越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。雖然是良性組織細(xì)胞增生性疾病， 但死亡率高達(dá)50%甚至更高， 主要死亡原因?yàn)楦腥尽⒊鲅?、彌漫性血管?nèi)凝血以及多臟器功能衰竭， 病情進(jìn)展迅速者多在發(fā)病1年內(nèi)死亡。但是由于許多原發(fā)疾病及早發(fā)現(xiàn)并有效治療后可改善預(yù)后， 故必須重視原發(fā)病及病因的檢查以盡早明確診斷， 目前認(rèn)為NK細(xì)胞活性減低及血漿可溶性CD25水平升高是目前早期診斷更為敏感的指標(biāo)。本組病例的原發(fā)病包括血液系統(tǒng)腫瘤12例， 其他實(shí)體瘤4例， 結(jié)核菌感染1例， 其他細(xì)菌真菌感染3例， EB病毒相關(guān)者3例， 不明原因者3例。

HPS的治療應(yīng)該根據(jù)病情、病因?qū)嵤﹤€(gè)體化治療。起始可以針對病因進(jìn)行治療， 可同時(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及大劑量丙種球蛋白， 一旦無效需要盡快選用以依托泊苷為中心的方案。以依托泊苷為中心的方案可以較快控制危重患者的病情， 降低病死率， 應(yīng)作為首選[10]。大劑量丙種球蛋白均有免疫調(diào)節(jié)及提高免疫力的雙重作用， Gupta等[11]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素及大劑量免疫球蛋白在風(fēng)濕相關(guān)性HPS中效果較好， 血漿置換、單克隆抗體也可作為難治性HPS的二線治療方案。一旦疾病緩解， 高?；颊邞?yīng)進(jìn)入維持治療， 并積極尋求HLA相匹配供者， 盡早行造血干細(xì)胞移植， 造血干細(xì)胞移植已成為高危難治HPS的首選方案[12]。本組病例經(jīng)過治療， 除4例失訪外， 死亡13例（59%）， 其中大多為腫瘤患者， 感染病例如能早期給予大劑量丙球和加強(qiáng)抗感染治療， 預(yù)后樂觀。

綜上所述， HPS 是由多種因素引起可危及生命的過度炎性反應(yīng)， 病情兇險(xiǎn)， 進(jìn)展快， 病死率高。因此HPS的正確診斷非常重要， 在診斷HPS時(shí)1次或2次骨髓中組織細(xì)胞比例及噬血細(xì)胞比例高低并非客觀， 而要將此比例的變化趨勢與臨床及其他實(shí)驗(yàn)室資料相結(jié)合， 外周血及骨髓的富集涂片也有利于對噬血組織細(xì)胞的早期發(fā)現(xiàn)。另外， 組織病理學(xué)以及病原菌的培養(yǎng)對原發(fā)病因的診斷至關(guān)重要。

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[收稿日期：2014-06-26]