中國人民解放軍總醫(yī)院（100853）李娟 蘇丹 張婷婷 白莉

胰腺癌目前仍然是預后最差的實體性腫瘤，根治性手術是目前唯一有潛在治愈可能性的治療手段，但多數病人在確診時已處于晚期而失去了手術的機會，而傳統(tǒng)放、化療的臨床療效有限，甚至伴有嚴重的毒副反應[1]，患者難以耐受。隨著對胰腺癌生物學行為的深入了解和分子靶向藥物治療時代的到來，多種靶向治療藥物已廣泛應用于胰腺癌的臨床治療中。本研究對19例晚期胰腺癌患者應用尼妥珠單抗進行綜合治療，取得較好的療效，現將我院采用尼妥珠單抗在晚期胰腺癌綜合治療中的療效總結、報告如下，以供臨床對此類疾病治療的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年12月至今，我院共收治應用尼妥珠單抗治療至少3周（200mg/周），且療效可以評價的晚期胰腺癌患者共19例，其中初治患者10例，復治患者9例。女性4例，男性15例；年齡42～70歲，中位年齡54歲。KPS評分70～90分，其中胰頭癌11例，胰體尾癌8例。19例患者中，經病理學檢查確診13例（均為胰腺癌），其中經B超引導下穿刺活檢9例，開腹探查取活組織檢查6例；經臨床確診6例（主要為影像學檢查結合CA199水平）。黃疸14例，伴嚴重腹背部疼痛（評分2～3分）16例，轉移部位肝臟12例，肺臟6例，淋巴結8例，骨骼3例，具體見附表1。

1.2 治療方法 應用尼妥珠單抗治療至少3周（200mg/周）。19例患者中，除1例初治患者應用尼妥珠單抗先與放療再與健擇聯合、1例復治患者應用尼妥珠單抗聯合白蛋白紫杉醇外，其余17例均采用尼妥珠單抗聯合健擇方案治療。

1.3 療效判定

1.3.1 疾病相關癥狀改善（Disease related symptom improvement，DRSI）判斷標準DRSI是對疼痛、體力狀況及體重改變做出的綜合評估，一般為臨床收益反映，即疼痛程度減輕≥50%，鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，體力狀況改善≥20分；或疼痛強度、鎮(zhèn)痛藥用量和體力狀況穩(wěn)定，體重增加≥7%。體力狀況采用Kamofsky體力積分法評估。

1.3.2 療效評價根據RECIST的CR、PR、SD、PD標準，CR為所有目標病灶消失并維持4周以上；PR為基線病灶長徑總和縮小≥30%以上并維持4周以上；SD為基線病灶長徑總和縮小30%以下，或增大不超過20%并維持4周以上；PD為基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。

1.4 統(tǒng)計分析方法 采用SPSS19.0軟件，生存分析采用Kaplan-Meier法，計數資料采用卡方檢驗。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 DRSI評估

2.1.1 尼妥珠單抗聯合化療止痛效果評估 19例患者用藥前均有不同程度的疼痛癥狀，服藥后12例達到無痛程度，2例患者疼痛減輕，5例患者疼痛無改善（見附表2）。止痛藥分級（見附表3：1-服用非服用非阿片類止痛劑，如吲哚美辛等；2-服用弱阿片類止痛劑，如可待因等或并用非阿片類止痛劑；3-強阿片類止痛劑，如嗎啡制劑）或并用非阿片類止痛劑。從附表3可以看出，12例患者疼痛改善后，不再口服止痛藥，有2例患者從口服強嗎啡類藥品，改用弱嗎啡類藥片，有2例患者從口服弱阿片類藥片改服非阿片類藥物，另有3例患者治療后仍服用強嗎啡類藥品。

2.1.2 KPS評分 有15例患者的體力狀況明顯提高，有4例患者的體力狀況提高不明顯。

2.1.3 體重評估 體重增加7例，無效12例，有效率36.8%。

2.2 近期療效 19例患者中無CR，1例為PR，疾病控制率（DCR）為52.6%（10/19）。

2.3 PFS相關分析 所有19例患者均能計算PFS。19例患者PFS最短為0.60個月，最長為8.00個月（初治，先聯合放療，再與化療聯合）。

2.4 臨床特征與尼妥珠單抗近期療效的關系 兩者的關系提示性別、年齡、尼妥珠單抗治療時狀態(tài)（初治或復治）及用法、用藥前是否手術與療效無明顯相關性（P＞0.05）。

2.5 生存時間 剔除2例（失訪病例），余17例可隨訪至OS。生存期最短為3個月，最長為31個月，截至2013年3月31日隨訪結束時，已死亡15例（15/17），中位生存期為11.75個月。

2.6 不良反應 化療期間出現的不良反應主要是惡心嘔吐、骨髓抑制和肝功能損害，未出現Ⅳ級不良反應，無不耐受治療副反應而停藥現象。

附表1 19例胰腺癌患者臨床及病理基本特征分析

3 討論

胰腺癌作為我國消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，多數患者在確診時已處于晚期，失去了手術機會，傳統(tǒng)放、化療療效有限。再加上其腫瘤的惡性的生物學特性，患者的生存預后極為不良。我院劉麗威總結了自2002年1月～2008年7月間我科收治的147例晚期胰腺癌患者的中位生存期僅為6.1個月[2]。

隨著對惡性實體瘤發(fā)病機制等生物學行為的深入探索和研究，分子靶向治療正逐漸成為腫瘤治療的研究熱點。大量研究表明，胰腺癌細胞存在多種生長因子及其受體的過度表達，特別是EGF及其受體EGFR家族的共表達在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。NCIC PA.3臨床研究將569例晚期胰腺癌患者按1∶1隨機接受吉西他濱聯合厄羅替尼或吉西他濱聯合安慰劑治療結果顯示，吉西他濱聯合厄羅替尼較單藥吉西他濱在提高總生存（OS）（6.2個月VS5.9個月；HR：0.82；P＝0.038）上存在有統(tǒng)計學意義的差異，因此該聯合方案也被美國FDA批準用于晚期胰腺癌的一線治療[3]。

目前，在我國，吉西他濱一直作為晚期胰腺癌的標準治療方案[4]。程月鵑、白春梅等報告厄羅替尼聯合吉西他濱一線治療進展期胰腺癌的DCR55%，中位PFS 4.0個月，總生存期8.0個月[5]。

尼妥珠單抗（Nimotuzumab；商品名：泰欣生）是我國批準的第一個以表皮因子受體（EGFR）為靶點的人源化單克隆抗體藥物，也是世界上第三個用于治療實體瘤的單克隆抗體。常見不良反應有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、皮疹、瘙癢、色素沉著、低血壓和血壓波動、頭痛、眩暈、嗜睡、惡心嘔吐等。但尼妥珠單抗聯合放化療不增加放化療的副反應，且與其他單克隆抗體相比，尼妥珠單抗不良反應輕微，可能原因為：①尼妥珠單抗對EGFR表現中等親和力，對高表達EGFR的腫瘤細胞具有高親和力，而對低表達EGFR的正常組織細胞親和力低。其他抗EGFR的單克隆抗體不僅對腫瘤細胞表現出高親和力，對正常組織細胞也表現出高親和力，因此引起的不良反應發(fā)生率及嚴重程度高于尼妥珠單抗。②人源化程度高，因此抗鼠抗體反應發(fā)生率減低。大量研究資料顯示，尼妥珠單抗對于頭頸癌、神經膠質瘤、結直腸癌等多種惡性實體瘤均有顯著療效[6]。國外多中心應用尼妥珠單抗單藥治療54例一線化療失敗的晚期胰腺癌患者總結中位無進展生存為6.7周，中位總生存為18.1周[7]。目前，基于Ⅱ期臨床試驗結果，國外也正在進行尼妥珠單抗聯合健擇對比安慰劑聯合健擇治療晚期胰腺癌的臨床試驗。國內有關泰欣生在胰腺癌方面的臨床應用情況尚未見相關報道。

附表2 疼痛程度改變情況

附表3 止痛藥使用改變情況

本研究19例患者中，除1例應用尼妥珠單抗先與放療再與健擇聯合、1例應用尼妥珠單抗聯合白蛋白紫杉醇，其余17例均采用泰欣生聯合健擇方案治療。疾病控制率為52.6%，中位PFS和中位OS分別為3.57個月和11.75個月。中位PFS與OS遠高于國外臨床試驗，分析其原因，可能因本研究多為初治患者（10/19），其身體狀態(tài)及耐受性較好，且采用的是尼妥珠單抗與放、化療聯合的多手段綜合治療。相對于國內外厄羅替尼靶向治療胰腺癌臨床試驗結果，不難看出，本研究中DCR與中位PFS與上述研究較為相似，但是OS得到了顯著的提高。進一步經單因素分層分析結果提示，性別、年齡、尼妥珠治療時狀態(tài)（初治或復治）及TNM分期（Ⅲ或Ⅳ期）、用藥周數均不影響OS（P＞0.05）。值得指出的是，本研究樣本量較小，經上述因素分層后樣本分配不均衡，因此期待今后進行大樣本研究以得出更為肯定的結論。但是對于大多數晚期胰腺癌患者而言，除了關心生存期及治療是否有效外，也非常注重臨床癥狀如厭食、抑郁、體力狀況的下降及生活質量問題。本研究結果顯示，尼妥珠單抗聯合化療明顯改善了腫瘤相關癥狀，提高了患者的生活質量。

從安全性分析，針對EGFR進行腫瘤治療的單克隆抗體藥物的不良反應主要表現為痤瘡樣皮疹，發(fā)生率常在50%～80%以上，常在用藥后2周內出現，皮疹多分布于顏面部、頭皮、胸部和背部，可表現為小丘疹或膿疹，嚴重者甚至影響到癌癥患者進一步治療。尼妥珠單抗是高度人源化鼠源單抗，在人體長期應用也未產生人抗鼠抗體反應。此外，尼妥珠單抗與EGFR的中等親合力能保證抗體在體內達到最佳分布，腫瘤攝取量高而正常組織攝取量低，最大程度地減低了皮膚毒性。上述的國外應用胰腺癌尼妥珠單抗Ⅱ期臨床試驗的54例患者中僅5例出現Ⅰ度皮疹，而其他副作用也較輕，患者均可耐受[7]。本組19例患者中，僅2例出現了Ⅰ度皮疹，未出現嚴重不良毒副反應，沒有患者因不耐受而停止治療的現象。

綜上所述，尼妥珠單抗在晚期胰腺癌的綜合治療中能提高療效，安全性較好，腫瘤相關癥狀改善明顯，是晚期胰腺癌患者的有效選擇之一，期待大規(guī)模的臨床試驗進一步確認其應用價值。