薛燕 李曉林 王洋 張慈現(xiàn) 付杰 楊揚(yáng)

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)首先是由Risdall等于1979年報(bào)道, 是一種多種致病因素導(dǎo)致的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)性增生的疾病, 伴有活躍的吞噬自身血細(xì)胞的現(xiàn)象。臨床上以發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能異常和凝血功能障礙為主要表現(xiàn), 其共同特點(diǎn)是骨髓中分化成熟的組織細(xì)胞明顯增多, 同時(shí)伴有活躍的吞噬血細(xì)胞的現(xiàn)象。該病起病急, 進(jìn)展迅速, 預(yù)后不良, 故而在臨床工作中應(yīng)引起足夠重視。本科2005～2014年診治26例噬血細(xì)胞綜合征患者, 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查各有特點(diǎn), 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

噬血細(xì)胞綜合征患者26 例, 男 16例, 女 10例, 年齡6～89 歲, 平均年齡37.6歲, 中位年齡35歲。HPS 的診斷參照2004 年國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)制定的HLH-2004 方案的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］, 以下8 項(xiàng)指標(biāo)中符合5 項(xiàng)即可診斷：①發(fā)熱超過(guò)7 d, 熱峰≥38.5℃；②脾臟腫大(肋緣下3 cm 以上)；③外周血中兩系或三系減少(包括血紅蛋白<90 g/L, 血小板<100×109/L, 中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1.0×109/L)；④高甘油三脂血癥(甘油三脂≥3.0 mmol/L)和(或)低纖維蛋白原血癥［纖維蛋白原(FIB)<1.5 g/L］；⑤血清鐵蛋白升高(≥500 μg/L)；⑥血漿可溶性CD25 升高(≥2400 U/ml)；⑦NK 細(xì)胞活性下降或缺乏；⑧骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)組織細(xì)胞增生并伴噬血細(xì)胞現(xiàn)象, 且無(wú)惡性疾病證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 患者一般起病急, 就診前病程1周～3個(gè)月, 平均病程21 d, 全部病例均有反復(fù)且不明原因的發(fā)熱, 其中每天體溫在38～39℃8 例, 超過(guò)39℃ 8例, 稽留高熱4例,其余6例為持續(xù)不規(guī)則高熱；淋巴結(jié)腫大11例(42.3%), 肝脾腫大15例(57.7%), 伴有黃疸6例(23.1%), 皮膚瘀斑17例(65.4%)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 就診時(shí)全血細(xì)胞減少26例(100.0%), 以血小板及白細(xì)胞下降為顯著, 且呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)；貧血為正細(xì)胞性；血清鐵蛋白升高16例(61.5%), 平均876 μg/L；血清乳酸脫氫酶增高25例(96.2%), 平均1135 IU/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶/總膽紅素升高19例(73.1%)；凝血功能異常17例(65.4%), 可見(jiàn)血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng), 低血漿纖維蛋白原(Fbg)血癥以及纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)增多；甘油三酯增多9例(34.6%)；NK細(xì)胞活性下降或缺乏8例(30.8%), 患者在疾病初期NK細(xì)胞活性正?；蚵韵陆? 隨著疾病進(jìn)展細(xì)胞活性下降較大；血漿可溶性CD25升高7例(26.9%)。

2.3 骨髓象 21例骨髓象增生活躍, 均可見(jiàn)成熟組織細(xì)胞和噬血細(xì)胞, 其中噬血細(xì)胞占2%～16%, 平均4.8%, 噬血細(xì)胞大小不一, 多呈不規(guī)則形或橢圓形, 直徑達(dá)20～60 μm, 胞漿豐富灰蘭色, 可見(jiàn)細(xì)顆粒及空泡, 吞噬數(shù)個(gè)或數(shù)十個(gè)粒細(xì)胞、幼紅細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板或細(xì)胞碎片, 核多為1個(gè), 較小,常偏位, 染色質(zhì)疏松呈網(wǎng)狀, 核仁不明顯。有2例骨髓中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn), 1例發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.4 組織細(xì)胞學(xué)檢查 對(duì)17例患者進(jìn)行了組織細(xì)胞學(xué)檢查,淋巴結(jié)活檢13例, 12例為惡性淋巴瘤(何杰金氏病1例, 外周T細(xì)胞淋巴瘤4例, 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤1例, 彌漫大B淋巴瘤4例, 血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤2例)及1例為結(jié)核, 12例淋巴瘤患者中有3例同時(shí)伴有EB病毒感染；腎組織活檢1例為腎母細(xì)胞瘤；肺組織病理1例示肺腺癌；睪丸組織病理2例為睪丸癌。

2.5 細(xì)菌及真菌檢查 4例陽(yáng)性, 其中布魯氏菌1例, 白色念珠菌1例, 金葡菌1例, 分支桿菌1例；另外EB病毒感染者5例, EBV-DNA檢測(cè)結(jié)果：5.33×104～2.84×106。

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸 所有患者均給予積極支持對(duì)癥治療, 包括細(xì)胞因子促造血、成分血輸注、白蛋白應(yīng)用, 保肝降酶利膽以及維持水電平衡等, 其中5例EB病毒感染者給予大劑量丙種球蛋白沖擊治療0.4 g/(kg·d), 5 d。T細(xì)胞淋巴瘤給予CHOP方案或ECHOP等方案化療, 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤給予RCHOP化療, 1例何杰金氏病予ABVD方案化療, 肺癌經(jīng)切除原發(fā)灶后予順鉑及足葉乙苷化療, 2例睪丸腫瘤予順鉑、長(zhǎng)春地辛及博萊霉素化療, 腎母細(xì)胞瘤手術(shù)切除后輔以VCR方案化療。金葡菌敗血癥給予萬(wàn)古霉素治療, 布魯氏菌感染者給予多西環(huán)素及利福平治療, 白色念珠菌感染者給予氟康唑、兩性霉素B治療, 結(jié)核患者給予足量長(zhǎng)療程抗結(jié)核治療。

2.7 隨訪(fǎng) 4例失訪(fǎng), 腫瘤患者中9例死亡［死亡原因?yàn)槎嗥鞴俟δ芩ソ?MOF)、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)以及嚴(yán)重感染,存活期3個(gè)月～2.5年］, 7例存活至今, 生存期6～47個(gè)月；1例結(jié)核經(jīng)抗癆治療后痊愈；1例EB病毒相關(guān)者病程約6年,期間給予大劑量丙球沖擊、環(huán)孢菌素A及VP16化療效果均欠佳, 病情反復(fù)加重, 終死于多臟器衰竭。另1例EB病毒相關(guān)者給予大劑量丙球沖擊治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、VP16化療, 病情一度緩解, 但2周后又出現(xiàn)發(fā)熱及進(jìn)行性肝功能衰竭, 最終死亡。1例不明原因者經(jīng)抗病毒治療、VP16及丙球沖擊治療后病情平穩(wěn)已3年余。感染引起者給予抗感染治療,2例因高齡并發(fā)多臟器衰竭死亡外, 1例金葡菌感染者經(jīng)萬(wàn)古霉素抗感染治愈。

3 討論

噬血細(xì)胞綜合征是由多種致病因素引起的體內(nèi)免疫系統(tǒng)異常活化可危及生命的過(guò)度炎性反應(yīng)［2］。病理改變的基本特征是骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)內(nèi)大量積聚激活的淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和吞噬細(xì)胞, 由此造成毀壞性組織器官浸潤(rùn)。目前已認(rèn)識(shí)到免疫調(diào)節(jié)異常即CTL/NK細(xì)胞的細(xì)胞毒途徑的免疫下調(diào)功能障礙、免疫活性細(xì)胞積聚、炎性細(xì)胞因子大量產(chǎn)生在原發(fā)和繼發(fā)性HPS發(fā)病機(jī)制中起核心作用［3］。IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6 可導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能損害、高甘油三脂血癥和凝血障礙, TNF-α、IFN-γ可抑制造血祖細(xì)胞增殖使血細(xì)胞生成減少, 同時(shí)異常增多的噬血細(xì)胞引起大量吞噬血細(xì)胞后血細(xì)胞破壞, 最終導(dǎo)致全血細(xì)胞減少, 活化的巨噬細(xì)胞可激活纖溶酶原導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥, 可分泌鐵蛋白, 導(dǎo)致高鐵蛋白血癥等, 大量細(xì)胞因子浸潤(rùn)器官, 最終發(fā)展為多器官衰竭［4-6］。

HPS 可分為原發(fā)性HPS 及獲得性HPS。原發(fā)性HPS 是由于遺傳性免疫調(diào)節(jié)缺陷所致全身免疫過(guò)度激活, 致使大量炎癥因子累積的一種潛在的致命的遺傳性疾病, 為常染色體隱性或性染色體隱性遺傳病, 常在嬰幼兒時(shí)期發(fā)?。?］。獲得性HPS病因較多, 其中約有78%與感染相關(guān)［8］, 病毒、細(xì)菌、真菌、支原體、立克次體、寄生蟲(chóng)等均可引起感染, 病毒感染最為常見(jiàn), 尤其是EB病毒及巨細(xì)胞病毒感染［2,9］；腫瘤相關(guān)的HPS主要有血液系統(tǒng)腫瘤［1］如淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病, 以及某些實(shí)體瘤如肺癌、腎癌、腦膠質(zhì)瘤等；另外自身免疫性疾病及免疫缺陷狀態(tài)也是HPS的高危因素, 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、成人Still病以及苯妥英鈉等藥物也可能導(dǎo)致骨髓噬血細(xì)胞增多。本組病例均無(wú)家族史, 且多有明確原發(fā)病因, 故為獲得性HPS, 且本組包含16例腫瘤相關(guān)性HPS。

HPS 的臨床表現(xiàn)多樣, 包括發(fā)熱、肝脾大、呼吸系統(tǒng)癥狀、淺表淋巴結(jié)腫大、黃疸、皮疹、漿膜腔積液、皮膚瘀斑或出血點(diǎn)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能損害等。由于起病急、進(jìn)展快, 大部分患者預(yù)后不良越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。雖然是良性組織細(xì)胞增生性疾病, 但死亡率高達(dá)50%甚至更高, 主要死亡原因?yàn)楦腥尽⒊鲅?、彌漫性血管?nèi)凝血以及多臟器功能衰竭, 病情進(jìn)展迅速者多在發(fā)病1年內(nèi)死亡。但是由于許多原發(fā)疾病及早發(fā)現(xiàn)并有效治療后可改善預(yù)后, 故必須重視原發(fā)病及病因的檢查以盡早明確診斷, 目前認(rèn)為NK細(xì)胞活性減低及血漿可溶性CD25水平升高是目前早期診斷更為敏感的指標(biāo)。本組病例的原發(fā)病包括血液系統(tǒng)腫瘤12例,其他實(shí)體瘤4例, 結(jié)核菌感染1例, 其他細(xì)菌真菌感染3例,EB病毒相關(guān)者3例, 不明原因者3例。

HPS的治療應(yīng)該根據(jù)病情、病因?qū)嵤﹤€(gè)體化治療。起始可以針對(duì)病因進(jìn)行治療, 可同時(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及大劑量丙種球蛋白, 一旦無(wú)效需要盡快選用以依托泊苷為中心的方案。以依托泊苷為中心的方案可以較快控制危重患者的病情, 降低病死率, 應(yīng)作為首選［10］。大劑量丙種球蛋白均有免疫調(diào)節(jié)及提高免疫力的雙重作用, Gupta等［11］發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素及大劑量免疫球蛋白在風(fēng)濕相關(guān)性HPS中效果較好, 血漿置換、單克隆抗體也可作為難治性HPS的二線(xiàn)治療方案。一旦疾病緩解, 高危患者應(yīng)進(jìn)入維持治療, 并積極尋求HLA相匹配供者, 盡早行造血干細(xì)胞移植, 造血干細(xì)胞移植已成為高危難治HPS的首選方案［12］。本組病例經(jīng)過(guò)治療, 除4例失訪(fǎng)外, 死亡13例(59%), 其中大多為腫瘤患者, 感染病例如能早期給予大劑量丙球和加強(qiáng)抗感染治療, 預(yù)后樂(lè)觀(guān)。

綜上所述, HPS 是由多種因素引起可危及生命的過(guò)度炎性反應(yīng), 病情兇險(xiǎn), 進(jìn)展快, 病死率高。因此HPS的正確診斷非常重要, 在診斷HPS時(shí)1次或2次骨髓中組織細(xì)胞比例及噬血細(xì)胞比例高低并非客觀(guān), 而要將此比例的變化趨勢(shì)與臨床及其他實(shí)驗(yàn)室資料相結(jié)合, 外周血及骨髓的富集涂片也有利于對(duì)噬血組織細(xì)胞的早期發(fā)現(xiàn)。另外, 組織病理學(xué)以及病原菌的培養(yǎng)對(duì)原發(fā)病因的診斷至關(guān)重要。

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