田朝偉， 晉 榮， 王 麗， 鐘 赟， 劉世明△

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是一種極為常見的疾病，是多種心腦血管疾病的重要病因和危險因素，而心腦血管疾病發(fā)病的病理基礎是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)等血管結構改變和動脈僵硬度等血管功能的改變。大量研究提示動脈粥樣硬化過程是一個血管受損傷后的炎癥反應過程［1］，炎癥反應貫穿了動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個過程。尿酸(uric acid，UA)為核蛋白與核酸中嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，UA升高可促進動脈粥樣硬化的形成，加速動脈粥樣硬化的發(fā)展，為頸動脈粥樣硬化形成的獨立危險因素［2］。目前對于EH患者血清尿酸水平與頸動脈粥樣硬化斑塊性質和動脈僵硬度之間關系的研究較少。本研究分析原發(fā)性高血壓患者頸動脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、斑塊嚴重程度、斑塊穩(wěn)定性和動脈僵硬度與血清UA水平的關系，探討UA在原發(fā)性高血壓動脈硬化發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

材料和方法

1 研究對象與診斷標準

從廣州市海珠區(qū)龍鳳社區(qū)與素社社區(qū)2011年11月至2012年3月隨訪的人群中隨機抽取122例隨訪者作為調查對象，其中EH患者92例(男性40例，女性52例，平均年齡66.02歲 ±6.42歲)，對照組30例(男性15例，女性15例，平均年齡64.73歲±9.06歲)。高血壓診斷標準根據(jù)《中國高血壓防治指南(2010 年修訂版)》［3］，收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg，或患者既往有高血壓史。對照組入選標準:根據(jù)2007年《中國成人血脂異常防治指南》［4］建議排除血脂異常、肥胖［體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥28 kg/m2］和血壓異常。排除標準:排除繼發(fā)性高血壓;各種嚴重的心律失常;心臟疾病(心臟瓣膜疾病、心肌病、心包疾病、急性冠脈綜合征等);家族性高膽固醇血癥;糖尿病;伴有嚴重的心、肺、肝、腎功能不全及腦卒中等;感染、外傷、腫瘤或風濕免疫系統(tǒng)疾病;外周血管病;痛風。所有對象均簽署知情同意書。

2 方法

2.1 取材 所有隨訪對象均于清晨空腹抽取肘正中靜脈血3 mL，統(tǒng)一送廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院檢驗中心進行檢測。

2.2 頸動脈超聲檢查與評價 采用PHILIPS-IE33型彩色多普勒超聲儀檢測頸動脈硬化斑塊:血管縱行掃描及橫斷面掃描時，均可見該位置存在突入管腔的回聲結構，或突入管腔的血流異常缺損，或局部IMT≥1.3 mm。參照華盛頓大學頸動脈粥樣硬化斑塊的超聲分級標準［5］，半定量估計斑塊的范圍及嚴重程度分3級:1級為單側斑塊，IMT≤2 mm;2級為單側斑塊，IMT＞2 mm或雙側均有斑塊且其中至少一側斑塊IMT≤2 mm;3級為雙側斑塊，IMT均＞2 mm。根據(jù)Salonen等［6］斑塊的超聲特點分為硬斑與軟斑。硬斑為斑塊局部回聲增強，后方伴有聲影或較明顯的回聲衰減;軟斑為超聲顯示不同強度的混合斑塊或均勻的弱回聲，表面有連續(xù)的回聲輪廓及光滑的纖維帽。

2.3 頸股動脈脈搏波傳導速度(carotid-femoral pulse wave velocity，CFPWV)的測定 采用法國康普樂動脈硬化測量儀。受檢者取去枕仰臥位，測量頸總動脈與股動脈的體表距離，將壓力感受器分別置于右側頸總動脈、股動搏動最明顯處，連續(xù)記錄3個脈搏波傳導速度測量值取平均值。CFPWV的正常參考值為＜9 m/s。

3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 13.0軟件包分析。計量資料以均數(shù)±標準差(mean±SD)表示，計數(shù)資料以例數(shù)或百分數(shù)表示。計數(shù)資料間比較用卡方檢驗;計量資料兩組間比較采用t檢驗，多組間均數(shù)比較采用方差分析。CFPWV與各臨床參數(shù)的簡單相關分析采用Pearson相關分析，多因素分析采用多元線性逐步回歸分析(選入變量界值為0.05，剔除變量界值為0.10)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 高血壓組與對照組一般資料的比較

2組間年齡、性別、腰臀比(waist-hip ratio，WHR)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和超敏 C-反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05);高血壓組 SBP、DBP、脈壓(pulse pressure，PP)、BMI、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空 腹 血 糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和UA均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1，提示高血壓組心血管危險因素較對照組明顯。

表1 兩組一般臨床資料的比較Table 1.Baseline characteristics of the study subjects(Mean±SD)

2 高血壓組與對照組IMT和CFPWV的值和異常檢出率比較

高血壓組IMT及異常檢出率較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義［(0.69±0.14)mm vs(0.60±0.12)mm，42.39%vs 10.00%，P ＜0.05］，高血壓組CFPWV及異常檢出率較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義［(12.81±3.68)m/s vs(8.96±0.89)m/s，86.96%vs 43.33%，P ＜0.01］。

3 高血壓患者不同級別斑塊組之間CFPWV和血清UA的比較

92例原發(fā)性高血壓患者中有斑塊者共45例，根據(jù)華盛頓大學頸動脈粥樣硬化斑塊的超聲分級標準將頸動脈斑塊受檢者分為3組。隨著斑塊嚴重程度增加，血清UA水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學意義［(285.25 ± 78.41)μmol/L、(341.19 ± 63.99)μmol/L和(401.33 ±88.49)μmol/L，P ＜0.05］;CFPWV在3組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 高血壓患者各級頸動脈斑塊組間CFPWV和血清UA的比較Table 2.Comparison of CFPWV and serum UA level among the different levels of plaque groups in the hypertension patients(Mean±SD)

4 高血壓患者不同性質斑塊組之間CFPWV和血清UA的比較

高血壓患者中45例頸動脈斑塊患者中硬斑組34人，軟斑組11人，軟斑塊組血清UA水平較硬斑組顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義［(389.00±69.45)μmol/L vs(323.03 ±72.71)μmol/L，P ＜0.05］;CFPWV 在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 高血壓患者不同性質頸動脈斑塊組CFPWV和血清UA的比較Table 3.Comparison of CFPWV and serum UA level between rigid plaque group and soft plaque group in the hypertension patients(Mean±SD)

5 高血壓患者CFPWV異常組和CFPWV正常組各臨床參數(shù)的比較

將92例高血壓組患者根據(jù)CFPWV的測量結果的不同分為正常組(CFPWV＜9 m/s，n=12)和異常組(CFPWV≥9 m/s，n=80)。異常組年齡、SBP、PP和UA較正常組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而性別、DBP、BMI、WHR、TC、TG、HDL、LDL、FBG、hsCRP等的差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表4。

表4 高血壓患者CFPWV正常組與異常組間臨床參數(shù)的比較Table 4.Comparison of the clinical parameters between CFPWV normal group and CFPWV abnormal group(Mean±SD)

6 高血壓患者CFPWV與各臨床參數(shù)的Pearson相關分析

CFPWV與各臨床參數(shù)的Pearson相關分析結果顯示，CFPWV 與年齡(r=0.414)、SBP(r=0.224)、PP(r=0.270)和 UA(r=0.219)呈顯著正相關(P ＜0.05)，見表5。

表5 CFPWV與各臨床參數(shù)的Pearson相關分析Table 5.Correlation analysis between CFPWV and clinical characteristics

7 高血壓患者CFPWV與各參數(shù)多元線性逐步回歸分析

以 CFPWV 為因變量，年齡、SBP、DBP、PP、BMI、WHR、CHOL、TG、LDL-C、HDL-C、FBG、hsCRP 和 UA為自變量進行多元線性逐步回歸分析，結果顯示CFPWV與年齡、SBP、PP和UA呈顯著正相關(P＜0.05)。

討 論

大量研究表明，心血管疾病的發(fā)病與死亡主要與動脈病變有關，高血壓大動脈的主要特征性改變是動脈順應性減退，其主要原因是動脈硬化。UA是黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的一種代謝產(chǎn)物。近年來流行病學資料顯示，高尿酸血癥呈逐年增加趨勢，UA與高血壓的發(fā)生、發(fā)展和預后密切相關。

1 高血壓患者與血UA水平的關系

本研究顯示高血壓組與健康對照組比較血清UA水平明顯升高，提示UA水平增高也是高血壓發(fā)病的危險因素之一。許多研究表明，UA是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，與原發(fā)性高血壓等心血管事件的發(fā)生率、死亡率呈正相關［7］。因此我們在高血壓防治的同時，還應考慮控制患者UA水平，預防并發(fā)癥。

2 高血壓患者IMT及動脈僵硬度的改變與血UA水平的關系

原發(fā)性高血壓患者長期高血壓可導致動脈結構和功能改變，越來越多的研究證據(jù)顯示，頸總動脈IMT是心腦血管事件危險性的獨立預測指標，可用高頻B型超聲直接測量頸總動脈IMT。本研究顯示，高血壓組IMT的值及異常檢出率較對照組明顯升高。IMT的改變早于斑塊的發(fā)生，且超聲能準確測量IMT。IMT不僅被認為是動脈粥樣硬化的早期改變，而且是反映動脈粥樣硬化嚴重程度的無創(chuàng)指標［8］。

動脈僵硬度增加是動脈硬化的早期表現(xiàn)，長期血壓升高導致動脈結構和功能發(fā)生改變，EH引起的動脈改變表現(xiàn)為動脈硬化，病變呈彌漫性，主要導致動脈緩沖功能降低。CFPWV是公認的測定大動脈僵硬度金標準，是心血管疾病的獨立危險因素，是獨立的預測冠心病和腦卒中的指標，也是終末期腎病患者心血管死亡的獨立預測因子［9］。本研究結果顯示高血壓組IMT、CFPWV值及異常率均較健康對照組明顯增高，提示高血壓患者的動脈硬化及動脈僵硬度較健康人明顯增高。Kochkina等［10］研究發(fā)現(xiàn)，長期血壓升高對血管壁的機械性牽拉作用增加，導致血管結構發(fā)生改變，血管壁平滑肌細胞增生、管壁彌漫性纖維硬化和局限性粥樣硬化，導致管壁增厚、動脈僵硬度增加，CFPWV增快;本研究將92例高血壓組患者根據(jù)CFPWV的測量結果不同分為正常組和異常組，兩組間比較結果顯示異常組UA較正常組明顯升高，提示血UA水平與動脈僵硬度關系密切。血UA水平與動脈僵硬度增加有關，可能是高血壓等心血管事件發(fā)生的潛在機制。

研究顯示，尿酸與動脈僵硬度有關，可能是通過調節(jié)關鍵性的炎癥通路，誘導與一氧化氮相關的內(nèi)皮細胞增殖，刺激血管平滑肌增生［11］。高尿酸血癥使血流介導的血管舒張功能減低可能是UA與CFPWV兩者之間關聯(lián)的機制之一［12］。血流介導的血管舒張功能在高血壓的早期受損，高血壓和高尿酸的累積效應可能促進動脈粥樣硬化的進展，導致CFPWV的增加。

3 高血壓患者頸動脈粥樣硬化斑塊與血UA水平的關系

目前關于血UA水平增高是否會增加動脈斑塊的嚴重程度以及與斑塊性質之間關系的研究較少。本研究顯示血清UA水平增加可促進頸動脈粥樣硬化的形成并加速動脈粥樣硬化的發(fā)展，會增加頸動脈斑塊的嚴重程度。目前認為UA對動脈粥樣硬化的形成和心血管疾病臨床過程發(fā)揮的機制有［13］:第一，血UA增高會形成尿酸鹽結晶，析出后容易沉積在動脈壁上，導致動脈內(nèi)膜受損，進而引起動脈粥樣硬化，使血壓升高。第二，研究表明血UA水平增高可促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質的過氧化，并與氧自由基生成增加而參與炎癥反應，后者在動脈粥樣硬化形成過程中起關鍵性作用;第三，血UA水平增高亦可促進血小板聚集，從而介導多種氧化前體損傷血管內(nèi)皮。本研究根據(jù)Salonen等［6］的方法將斑塊分為硬斑與軟斑，結果顯示血清UA水平與斑塊穩(wěn)定性有關，血清UA水平增高與由此所導致的炎癥反應是頸動脈不穩(wěn)定斑塊形成的重要因素，這與國內(nèi)有關報道相一致［14］。有臨床試驗顯示［15］，動脈粥樣斑塊病理學性質不同，引起心腦血管事件的危險性不同，軟斑塊與心腦血管事件發(fā)生密切相關。由此可見，在穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能、清除氧自由基、控制高血壓傳統(tǒng)危險因素的同時，控制血UA水平也十分重要。

綜上所述，本研究提示血清UA水平增高是EH發(fā)病的危險因素之一，血清UA水平可反映頸動脈斑塊的嚴重程度及穩(wěn)定性，EH患者隨著血清UA水平增高大動脈彈性減退。高血壓不僅僅是血壓升高，而是一組包括血壓升高、動脈結構及功能改變、代謝紊亂的一種綜合征，應早期評價原發(fā)性高血壓患者的危險因素及動脈結構與功能，進行有效地干預以降低發(fā)生心血管事件的危險。血UA作為一個常規(guī)的臨床檢驗指標，可能在高血壓臨床前期及高血壓血管病變的防治中發(fā)揮重要的作用。

［1］ 袁志兵，張海港，李曉輝.全身炎癥免疫反應對AS斑塊穩(wěn)定性的影響及三七皂甙的干預作用［J］.中國病理生理雜志，2010，26(10):1956.

［2］ Mankovsky B，Kurashvili R，Sadikot S.Is serum uric acid a risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease?A review of the clinical evidence.Part 1［J］.Diabetes Metab Syndrome Clin Res Rev，2010，4(3):176-184.

［3］ 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南(2010年修訂版)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:9-10.

［4］ 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(5):390-413.

［5］ Kallikazaros I，Tsioufis C，Sideris S，et al.Carotid artery disease as a marker for the presence of severe coronary artery disease inpatients evaluated for chest pain ［J］.Stroke，1999，30(5):1002-1007.

［6］ Salonen JT，Salonen R.Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression［J］.Circulation，1993，87(3 Suppl):Ⅱ56-Ⅱ65.

［7］ 鹿育薩，田春秀.正常高值血壓與血尿酸的相關性觀察［J］.臨床心血管病雜志，2008，24(9):677-678.

［8］ O’Leary DH，Polak JF，Kronmal RA，et al.Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial and stoke in older adults［J］.N Engl J Med，1999，340(1):14-22.

［9］ Mattace-Raso FU，van der Cammen TJ，Hoffman A，et al.Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke:the Rotterdam Study［J］.Circulation，2006，113(5):657-663.

［10］ Kochkina MS，Zateǐshchikov DA，Sidorenko BA.Measurement of arterial stiffness and its clinical value［J］.Kardiologiia，2005，45(1):63-71.

［11］ Khosla UM，Zharikov S，F(xiàn)inch JL，et al.Hyperuricemia induces endothelial dysfunction［J］.Kidney Int，2005，67(5):1739-1742.

［12］Erdogan D，Gullu H，Caliskan M，et al.Relationship of serum uric to measures of endothelial function and atherosclerosis in healthy adults［J］.Int J Clin Pract，2005，59(11):1276-1282.

［13］ Johnson RJ，F(xiàn)eig DI，Herrera-Acesta J，et al.Resurrection of urieacid as a causal risk factor in essential hypertension［J］.Hypertention，2005，45(1):18-20.

［14］黨愛民，劉國仗.尿酸與心血管事件［J］.中華心血管病雜志，2003，31(6):478-480.

［15］ Spence JD.Ultrasound measurement of carotid plaque as a surrogate outcome for coronary artery disease［J］.Am J Cardiol，2002，89(4A):10B-15B.