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        交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生物的研究進(jìn)展

        2014-10-24 07:42:36薛茹胡立娜
        生物技術(shù)世界 2014年8期
        關(guān)鍵詞:殼聚糖生物

        薛茹 胡立娜

        (河北常山生化藥業(yè)有限公司 河北石家莊 050800)

        1 前言

        透明質(zhì)酸(H A)是廣泛存在于皮膚、韌帶、關(guān)節(jié)液和眼睛的玻璃體等組織中的一種粘多糖,它是由(β-l-4)D-葡萄糖醛酸和(β-l-3)N-乙?;?D-氨基葡萄糖雙糖單位重復(fù)連接組成的一種線狀聚陰離子粘多糖,是構(gòu)成皮膚、玻璃體、關(guān)節(jié)滑液和軟骨組織的重要成分,具有獨(dú)特的理化性質(zhì)和廣泛的生物學(xué)功能,在臨床上被廣泛應(yīng)用于眼科手術(shù)、骨科手術(shù)、骨性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、預(yù)防術(shù)后粘連以及作為眼科和皮膚外用藥物載體。但是由于天然H A在體內(nèi)易于降解,無法在體內(nèi)長期存留,難以發(fā)揮其優(yōu)異的物理化學(xué)特性,往往會限制其療效的發(fā)揮,應(yīng)用受到了很大局限。尤其是近年來在預(yù)防粘連和軟組織填充等方面的應(yīng)用,要求H A在人體內(nèi)應(yīng)具有較長的存留時(shí)間,有時(shí)甚至要求在體內(nèi)長期存留。長期以來研究者通過對天然透明質(zhì)酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾,以期獲得具有更優(yōu)異的物理化學(xué)特性,同時(shí)保留透明質(zhì)酸原有良好生物相容性的透明質(zhì)酸衍生物。

        目前,國內(nèi)外大都是通過對交聯(lián)劑的種類和特性、交聯(lián)方法、交聯(lián)工藝等的研究與綜合分析,再利用H A多糖鏈中含羥基、羧基和乙酰氨基三種能被衍生的官能團(tuán)特性,用不同化學(xué)試劑和這些官能團(tuán)反應(yīng)得到不同的H A衍生物,由此決定了這些H A衍生物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用的廣泛性。

        2 HA的交聯(lián)改性

        HA分子中羥基、羧基、N-乙酰氨基以及還原末端是可被化學(xué)修飾的四個(gè)部位,主要修飾方法有酯化、交聯(lián)、接枝等。H A的化學(xué)結(jié)構(gòu)和H A兩個(gè)最常用的共價(jià)修飾部位—羧基和功能羥基如圖1所示[1]。

        2.1 羥基改性

        2.1.1 與環(huán)氧化合物交聯(lián)

        HA羥基和環(huán)氧化合物、反應(yīng)可以制備H A的交聯(lián)材料。Malson和Lindqvist首先利用1,4-丁二醇二環(huán)氧醚(BDDE)作為交聯(lián)劑,將H A進(jìn)行了交聯(lián)。反應(yīng)機(jī)理是環(huán)氧化合物的環(huán)氧基在一定條件下打開,然后與H A的部分N-乙?;?D-氨基葡萄糖上的6位碳上的羥基反應(yīng)。凌沛學(xué)[2]等人在此基礎(chǔ)上將反應(yīng)物按一定比例在50℃下反應(yīng)交聯(lián),隨后純化。而魏長征[3]等人則改良性在溫度降為4℃時(shí)進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)。

        HA與BDDE交聯(lián)產(chǎn)物比天然的H A在體內(nèi)更穩(wěn)定,作為組織生物材料其機(jī)械性能更好。目前,該產(chǎn)品已經(jīng)在市場上得到廣泛的應(yīng)用。

        2.1.2 與二乙基烯砜交聯(lián)

        二乙烯基砜(DVS)在室溫下可與HA的羥基快速反應(yīng),得到性質(zhì)變化很大的HA凝膠。產(chǎn)物在水中的膨脹率取決于凝膠交聯(lián)度,交聯(lián)度可由H A相對分子質(zhì)量、HA濃度、反應(yīng)介質(zhì)pH值、HA/DVS比率來控制。HA初始濃度可為0.25%~50%,與DVS反應(yīng)成凝膠后,用pH≤4的水溶液清洗,所得產(chǎn)物具有高度黏彈性,可作注射劑、器官移植配件及藥物緩釋系統(tǒng)。

        未經(jīng)修飾的H A凝膠表面光滑,其帶陰離子特性不適合聯(lián)合用藥。而D V S交聯(lián)H A制備的水凝膠具有微孔結(jié)構(gòu),在水和水溶液中平衡吸附容量明顯高于普通H A,可應(yīng)用于預(yù)防術(shù)后粘連。DVS-H A作麻醉藥物緩釋基質(zhì),也可延長麻醉藥物持久作用時(shí)間。

        2.1.3 與酸酐交聯(lián)

        HA的羥基可以與酸酐或者酰氯進(jìn)行?;磻?yīng)生成酯類化合物。Takashi[4]報(bào)道了利用乙酸酐作為酰化試劑合成乙?;该髻|(zhì)酸(AcHA)的方法。這種物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)因乙?;娜〈炔煌煌R阴H〈仍礁逜cHA的疏水性越強(qiáng)。與H A相比,當(dāng)取代度為3.0時(shí)AcHA類化合物表現(xiàn)出來超強(qiáng)的保濕和極好的柔膚作用。由于AcHA可溶于有機(jī)溶劑中,如90%的乙醇溶液,作為超強(qiáng)保濕劑不但可以用在水性基底的化妝品中,也可以用在油性基底的化妝品中。

        2.2 羧基交聯(lián)

        2.2.1 與醇類化合物交聯(lián)

        HA羧基在一定條件下均可進(jìn)行酯化反應(yīng),通過酯化反應(yīng),HA的理化性質(zhì)及生物活性得到一定程度的改變。H A的酯化衍生物已廣泛應(yīng)用于生物和醫(yī)藥領(lǐng)域。

        對醇類化合物研究反應(yīng)經(jīng)歷了四個(gè)階段,第一階段:酯化產(chǎn)物無生物活性,主要提高了HA的穩(wěn)定性;第二階段:HA主要與具有藥物活性的甾醇類化合物的羥基反應(yīng),生成的產(chǎn)物保留了藥物原有的藥理活性,但具有作用持久、規(guī)律的特點(diǎn),有明顯的緩釋作用;第三階段:控制HA分子中部分羧基與藥物的羥基反應(yīng),其他羧基與無藥物活性的物質(zhì)酯化,提高了產(chǎn)物的穩(wěn)定性,所得到的產(chǎn)物既具有第二階段產(chǎn)物的特點(diǎn),又具有第一階段產(chǎn)物的特點(diǎn)。第四階段:HA的羧基同時(shí)與兩種或兩種以上的具有不同藥理活性的物質(zhì)酯化反應(yīng)。

        圖1 HA的化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要化學(xué)修飾部位

        Kana等[5]用酸性H A或HA-TBA在二甲基亞砜(DMSO)和甲醇存在下與三甲基硅重氮甲烷反應(yīng),生成透明質(zhì)酸甲酯,HA經(jīng)甲酯化后抗透明質(zhì)酸酶的降解能力增強(qiáng)。HA甲酯的酯化程度不同,它的應(yīng)用領(lǐng)域也不同,它可以用到化妝品、生物醫(yī)藥、傷口愈合、各種形式的組織工程支架如敷料、薄膜、纖維等其他更廣的領(lǐng)域。

        2.2.2 與酰肼化合物交聯(lián)

        酰肼化合物(Adipic acid dihydrazideADH)與HA連接后,剩余的一個(gè)N H2可與HA分子中其他羧基在連接,使H A分子內(nèi)或分子間交聯(lián),在溶劑揮發(fā)后,可把柔軟可流動的凝膠改性為機(jī)械硬度更大,可溶脹且具有良好的生物相容性和生物可降解性的H A水凝膠膜。另外,賀艷麗等[6]也對H A-A D H薄膜進(jìn)行了生物相容性的研究,得出其具有良好的抗酶解性和生物相容性。

        2.2.3 與氨基化合物交聯(lián)

        HA的酰胺化反應(yīng)的溶劑一般是水或二甲基(DMSO),Danishefsky和Siskovic首先利用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)將HA的羧基進(jìn)行活化,在pH4.75時(shí)水溶液里進(jìn)行了酰胺化反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理:羧基首先被EDC活化,生成不穩(wěn)定的活性中間體,活性中間體與氨基化合物反應(yīng),生成酰胺化合物。而活性中間體很容易與水反應(yīng)生成副產(chǎn)物N-?;?。為了避免這種副產(chǎn)物的產(chǎn)生,研究了其他活化羧酸基的方法,例如:利用EDC和1-羥基苯并三唑(HOBT)或EDC和N-羥基丁二酰亞胺(NHS)反應(yīng),得到比較穩(wěn)定的活性中間體。人們也考察了在有機(jī)溶劑如DMF、DMSO中合成H A的酰胺化合物,H A鈉鹽首先轉(zhuǎn)化為溶于有機(jī)溶劑的H A-TBA。Bellini和Topai就是利用HA-TBA在無水的DMSO中和1,1’-羰基二咪唑反應(yīng),得到比較穩(wěn)定的H A-咪唑中間體,然后再與胺類化合物反應(yīng)生成酰胺類化合物[7]。

        2.2.4 與二硫化物交聯(lián)

        在酸催化作用下,二硫化物在乙醇中回流變成二酯,二酯肼解變成相應(yīng)的二肼。SHU等[8]以H A溶于適量水中,攪拌同時(shí)加入一定量肼解的3,3’-二硫代丙酸(DTP)或4,4’-二硫代丁酸(DTB);用一定濃度的HCl調(diào)節(jié)pH,并使它保持在p H4.75,加入適量脫水劑碳二亞胺(EDC),反應(yīng)一段時(shí)間后加Na OH調(diào)節(jié)pH至8.5,停止交聯(lián)。繼續(xù)攪拌24h,調(diào)節(jié)pH至3.5,將此酸性溶液用稀HCl進(jìn)行透析,離心分離,凍干提純得HA-DTBH和HA-DTPH。Shu等利用HA與二硫化物交聯(lián)制得的凝膠薄膜,經(jīng)性能測試后,顯示其在傷口愈合和組織修復(fù)等臨床應(yīng)用方面有較大的潛在價(jià)值。

        2.2.5 與殼聚糖交聯(lián)

        Lim等[9]利用殼聚糖作交聯(lián)劑,溶解質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的透明質(zhì)酸,調(diào)pH 3.6,加入一定質(zhì)量的EDCI,保持p H不變,加入等體積的2%殼聚糖醋酸溶液,快速攪拌一段時(shí)間,50℃環(huán)境中烘4h,取出浸沒于1mol/L的Na OH溶液中10min,中和其酸性,并用蒸餾水沖洗,烘干成膜。

        姚子昂等[10]將殼聚糖與透明質(zhì)酸以較低比例混合,由于透明質(zhì)酸是一種帶有負(fù)電荷的非晶物質(zhì),它能通過靜電作用,增強(qiáng)殼聚糖分子之間是相互作用,分子間排列更加規(guī)整,且能提高膜的相對結(jié)晶度,因此能提高殼聚糖膜的結(jié)晶性。殼聚糖與透明質(zhì)酸以較低比例混合時(shí),兩種分子相容性較好,膜表面結(jié)構(gòu)均一,且透明質(zhì)酸的混入可以提高共混膜的力學(xué)特性、透光性以及對葡萄糖的滲透速率。且共混膜與角膜細(xì)胞相容性好,可以支持細(xì)胞在膜上長成密集單層,能擴(kuò)展它在組織工程中的應(yīng)用。

        3 展望

        本綜述報(bào)導(dǎo)的交聯(lián)透明質(zhì)酸改性方法簡單易行,條件容易控制,具有良好的生物相容性和生物可降解性,是較理想的生物材料和藥物載體,可用于藥物的緩控釋放。但交聯(lián)產(chǎn)物的低毒性以及其他性質(zhì)還亟待解決,且HA自身除交聯(lián)改性外,還有許多其他性能有待進(jìn)一步開發(fā)利用。今后將重點(diǎn)對制備HA衍生物的交聯(lián)基團(tuán)以及交聯(lián)劑種類、交聯(lián)機(jī)制進(jìn)行研究。隨著新型、天然交聯(lián)劑的不斷開發(fā)研究,HA衍生物種類會更加豐富,其性能會更加完善,新型交聯(lián)HA產(chǎn)品會上市,進(jìn)一步開拓H A的新用途。

        [1]胡幗穎.透明質(zhì)酸化學(xué)交聯(lián)修飾及其衍生物的體外降解研究[D].天津:天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程,2004.

        [2]凌沛學(xué),陳建英,賀艷麗,郭學(xué)平,汪敏,劉杰,劉建建,榮曉花.一種注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠及其制備方法:中國,CN101502677B[P].2008-02-04.

        [3]魏長征,奚宏偉,朱琳,蔣麗霞,吳劍英,王文斌.一種低溫二次交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備方法:中國,CN103146003A[P].2013-03-06.

        [4]Oka T.Low molecular weight acetylhyaluronate,skin-softing composition,method of manufacturing the same,and method of purifying the same.US5679657,1997.

        [5]Hirano K.Preparation of the methyl ester of hyaluronan and its enzymatic degr— adation.Carbohydrate Research,2005,340(14):2297-2304.

        [6]陳建英,宋海波,賀艷麗,等.交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠膜的制備及其生物

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        [7]Bellini,D,&Topai,A.W O200001733,2000.

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        [10]姚子昂,吳海歌,韓寶芹,等.殼聚糖-透明質(zhì)酸共混膜性質(zhì)的研究[J].高技術(shù)通訊,2004,14(9):97-99.

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