陳莎娜，陳 新，周有駿，周 浩

(1.武漢輕工大學(xué) 生物與制藥工程學(xué)院 湖北武漢 430023，2.中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433)

自1947年多種苯取代 1，2，3，4-四氫喹喔啉類化合物用于抗瘧疾活性研究以來(lái)［1］，該類化合物引起了廣泛關(guān)注。大量研究表明，1，2-二氫喹喔啉和1，2，3，4-四氫喹喔啉類化合物具有廣泛的生理和藥理活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域。如由于與四氫葉酸結(jié)構(gòu)類似，可作為四氫葉酸類似物參與其功能調(diào)節(jié)［2］;該類化合物能選擇性抑制多種受體，調(diào)節(jié)多種生理病理活動(dòng)，如可抑制細(xì)胞分裂素B1受體，緩解炎癥和敗血癥引起的疼痛［3-4］;抑制抗利尿激素 V2受體，增強(qiáng)利尿活性［5］;可拮抗前列腺素D2受體，抑制過(guò)敏性炎癥反應(yīng)［6］等;作為一種有效的糖蛋白抑制劑，該類化合物可抑制 DC-SIGN［7］，阻滯HIV、肝炎C等病毒的傳播。此外，其類似物用于染料、有機(jī)半導(dǎo)體元件材料和細(xì)胞黏附劑等的研究和應(yīng)用報(bào)道也屢見(jiàn)不鮮。鑒于該類化合物是應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域的重要化工中間體，因此，對(duì)于該類化合物的合成方法研究也受到廣泛重視。

目前，該類化合物的合成方法已有諸多報(bào)道(scheme1)。其中，以鄰苯二胺與β-二羰基化合物，酮［8］、α-鹵代酮［9］、α-羥基取代酮［10］，環(huán)氧化合物［11］等在強(qiáng)堿性或酸性條件下縮合形成喹喔啉雜環(huán)，再進(jìn)行還原是最為常見(jiàn)的合成方法。但目前對(duì)于該類N取代化合物的制備通常副產(chǎn)物較多，收率較低，對(duì)N取代反應(yīng)缺乏選擇性。此外也有研究者以鄰苯二胺環(huán)合成 2-氧代 1，2-二氫喹喔啉環(huán)［12］，再進(jìn)行還原得到2-芳基取代四氫喹喔啉化合物。雖然此方法能對(duì)N取代反應(yīng)具有一定的選擇性，但仍不理想，且起始原料價(jià)格較昂貴，并需要LiAlH4等強(qiáng)還原劑才能順利進(jìn)行。因此，筆者設(shè)計(jì)了一條以鄰苯二胺和β-溴代苯乙酮為起始原料，經(jīng)環(huán)合、N取代及還原三步反應(yīng)選擇性制備N-取代苯基四氫喹喔啉類化合物的新合成路線，并進(jìn)行合成工藝優(yōu)化研究。

1 儀器和試劑

集熱式恒溫磁力攪拌器(上海梅穎普儀器有限公司);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海予華儀器設(shè)備有限公司);循環(huán)水式多用真空泵(上海誠(chéng)獻(xiàn)儀器設(shè)備有限公司);ZF7三用紫外分析儀(鞏義市予華儀器設(shè)備有限責(zé)任公司);Burker ACF-300(TMS為內(nèi)標(biāo))核磁共振儀。所用試劑均為市售分析純。

2 合成路線設(shè)計(jì)

合成路線如下。

3 實(shí)驗(yàn)步驟

3.1 2-苯基-1，2-二氫喹喔啉(a)的合成［13］

在 N2保護(hù)下，加鄰苯二胺 1.1 g(10.19 mmol)，β-溴代苯乙酮 2 g(10.01 mmol)，碳酸鈉 0.83 g(10.12 mmol)和甲醇20 mL于100 mL圓底燒瓶中，室溫?cái)嚢?8 h，TCL檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用少量水洗，干燥，得黃色固體(1.92 g，91.43%)。1H NMR(300 MHz，DMSO) δ 7.94(s，2H)，7.49(s，3H)，7.12(d，J=6.9 Hz，1H)，6.92(d，J=6.6 Hz，1H)，6.58(d，J=7.4 Hz，2H)，6.23(s，1H)，4.37(s，2H).MS-ESI(m/z):209(M+1)。

3.2 N-肉桂酰-3-苯基-1，2-二氫喹喔啉(b)的合成［14］

加1 g(4.8 mmol)a，碳酸鉀溶液5 mL(1.8 M，9 mmol)于15 mL丙酮中，冰浴攪拌下，緩慢分批加入肉桂酰氯1.04 g(6.27 mmol)，待反應(yīng)液全部由橙色變?yōu)辄S色，TCL檢測(cè)示反應(yīng)完全，反應(yīng)終止。將反應(yīng)液過(guò)濾，加少量水潤(rùn)洗，得黃色固體 b(1.37g，84.31%)。1H NMR(300 MHz，DMSO) δ 8.10(d，J=3.9 Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.67 – 7.59(m，2H)，7.59 – 7.47(m，4H)，7.40(d，J=3.2 Hz，4H)，7.36 – 7.28(m，2H)，7.07(d，J=15.0 Hz，1H)，4.95(s，2H)。MS-ESI(m/z):339(M+1)。

3.3 N-肉桂酰-3-苯基-1，2，3，4-四氫喹喔啉(c)的合成

加0.5 g(1.5 mmol)b溶解于5 mL四氫呋喃和5 mL乙醇中，加適量硼氫化鈉，于60℃下回流，TCL監(jiān)測(cè)示反應(yīng)完全。反應(yīng)液加水淬滅，減壓濃縮除去大部分溶劑，水溶液用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，加無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干。將棕黃色固體進(jìn)行硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10∶1)，得黃色固體 c(0.43 g，87.75%)。1H NMR(300 MHz，DMSO) δ 7.50(s，2H)，7.47 – 7.34(m，J=5.1 Hz，4H)，7.34 – 7.25(m，4H)，7.25 – 7.17(m，J=4.8 Hz，1H)，7.09 – 6.93(m，2H)，6.91(s，1H)，6.80(d，J=8.0 Hz，2H)，6.56(t，J=7.6 Hz，1H)，4.67(s，1H)，3.91(s，2H).MS-ESI(m/z):341(M+1)。

4 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

在2-苯基-1，2-二氫喹喔啉(a)的合成過(guò)程中，由于該中間體不穩(wěn)定，容易脫氫形成穩(wěn)定的喹喔啉芳香化合物a'(如圖1)。按照文獻(xiàn)［3］報(bào)道的方法，以乙酸鈉為催化劑，在CO2氣體保護(hù)下加熱回流，主產(chǎn)物并不是目標(biāo)化合物a，而是芳香化的喹喔啉化合物a'。因此，我們針對(duì)反應(yīng)涉及到的催化劑，溫度和溶劑三要素，進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化。

首先嘗試分別以乙酸鈉和碳酸鈉為催化劑，降低反應(yīng)溫度，考察反應(yīng)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以碳酸鈉為催化劑，降低溫度不僅收率得到大大提高，而且簡(jiǎn)化了后處理過(guò)程(見(jiàn)表1)。

表1 催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

據(jù)此，筆者采用碳酸鈉為催化劑，針對(duì)反應(yīng)涉及到的反應(yīng)溫度(A)和溶劑(B)兩要素，進(jìn)行了兩因素三水平的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，按照L9(34)正交表安排9個(gè)反應(yīng)，考察此二因素對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物a收率的影響，以進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案。研究因素水平和實(shí)驗(yàn)安排見(jiàn)表2和表3。

圖1 2-苯基-1，2-二氫喹喔啉(a)合成的可能副產(chǎn)物

表2 制備2-苯基-1，2-二氫喹喔啉的影響因素水平表

表3 制備2-苯基-1，2-二氫喹喔啉的正交試驗(yàn)結(jié)果

5 結(jié)果與討論

5.1 2-苯基-1，2-二氫喹喔啉(a)的合成

在分別以乙酸鈉和碳酸鈉做催化劑，甲醇為溶劑進(jìn)行室溫反應(yīng)時(shí)，收率分別為 79.52%和91.43%，證實(shí)以碳酸鈉作為催化更有利于目標(biāo)產(chǎn)物a的穩(wěn)定存在，雜質(zhì)更少，收率更高。推測(cè)可能是乙酸鈉在甲醇中的溶解度大于碳酸鈉所致。以碳酸鈉進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見(jiàn)表3)和正交實(shí)驗(yàn)方差分析(見(jiàn)表4)表明:兩個(gè)因素均影響目標(biāo)化合物a的收率，且A＞B，最佳實(shí)驗(yàn)條件為A1B1。分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，(1)低溫有利于產(chǎn)物的吸出和穩(wěn)定存在。在室溫下，反應(yīng)能快速進(jìn)行，副產(chǎn)物a'的濃度較小;提高反應(yīng)溫度，反應(yīng)液顏色加深，副產(chǎn)物a'濃度增大，而降低反應(yīng)溫度，盡管反應(yīng)收率很高，但反應(yīng)時(shí)間需延長(zhǎng)到40 h。(2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著反應(yīng)溶劑極性不斷降低，盡管反應(yīng)轉(zhuǎn)化率沒(méi)有很大變化，但收率卻大大下降。原因在于隨著目標(biāo)產(chǎn)物溶解度的增大，大量產(chǎn)物溶解在溶液中而不能析出，而需要進(jìn)一步純化。因此，綜合考慮以甲醇為溶劑，在10℃下反應(yīng)18 h，不僅反應(yīng)時(shí)間合適，降低了時(shí)間成本，而且收率較高，為最優(yōu)實(shí)驗(yàn)方案。

表4 化合物a制備的正交試驗(yàn)方差分析

5.2 N-肉桂酰-2-苯基-1，2-二氫喹喔啉(b)的合成

在反應(yīng)后處理時(shí)，按照文獻(xiàn)［14］報(bào)道的方法，將反應(yīng)液傾入冰水中，有黏稠狀物質(zhì)形成，而沒(méi)有固體析出，分離純化困難，因此我們嘗試加少量溶劑，使反應(yīng)產(chǎn)物直接析出。另外，緩慢分批加入肉桂酰氯，更有利于反應(yīng)能快速進(jìn)行。綜上所述，筆者設(shè)計(jì)了一條以鄰苯二胺和β-溴代苯乙酮為起始原料，經(jīng)環(huán)合、N取代及還原三步反應(yīng)選擇性制備N-取代苯基四氫喹喔啉類化合物的新合成路線，并對(duì)關(guān)鍵中間體2-苯基-1，2-二氫喹喔啉的環(huán)合反應(yīng)進(jìn)行了平行實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究。結(jié)果表明，以碳酸鈉為催化劑，甲醇為溶劑進(jìn)行室溫反應(yīng)，為環(huán)合反應(yīng)的最優(yōu)實(shí)驗(yàn)方案，收率達(dá)91.43%。新合成路線的總收率達(dá)67.64%。新合成方法步驟簡(jiǎn)單，條件溫和，收率較高，適用于大量制備。

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