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        神經(jīng)損傷的藥物治療研究進展

        2014-10-16 06:30:04徐北辰
        關(guān)鍵詞:西汀唾液酸神經(jīng)細胞

        徐北辰

        (渤海大學(xué),遼寧錦州 121000)

        神經(jīng)損傷是指神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙、神經(jīng)軸索中斷或神經(jīng)斷裂,導(dǎo)致軀干和四肢感覺、運動及交感神經(jīng)功能障礙的一種臨床病癥,可嚴重影響患者的生活質(zhì)量。由于神經(jīng)損傷后病理改變復(fù)雜,神經(jīng)再生速度緩慢,再生神經(jīng)與周圍組織粘連,神經(jīng)肌肉萎縮,運動終板退化變性等,多種因素制約常使治療結(jié)果不能令人滿意。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后能否再生取決于是否具備成長的再生微環(huán)境[1],成功再生的首要條件就是保障神經(jīng)胞體結(jié)構(gòu)和功能的正常,防止其發(fā)生不可逆變性,使其維持在可生長狀態(tài),其次就是誘導(dǎo)再生軸突延長穿越損傷區(qū),最后則是軸突生長錐長入效應(yīng)器找到并識別靶器官,重建完整軸突。

        近年來,國內(nèi)外學(xué)者對藥物治療神經(jīng)損傷的再生與修復(fù)做了大量的研究。藥物治療神經(jīng)損傷屬于非手術(shù)治療,適用于不需手術(shù)、或暫時不宜手術(shù)的神經(jīng)損傷及神經(jīng)修復(fù)術(shù)后的病人。藥物治療神經(jīng)損傷主要通過補充神經(jīng)細胞內(nèi)源活性調(diào)節(jié)物質(zhì)、加速神經(jīng)纖維所需蛋白質(zhì)和磷脂的合成、促進細胞增殖和刺激軸突出芽等。本文就近年來臨床各類促進神經(jīng)損傷后修復(fù)的藥物研究成果做以綜述。

        1 外源性細胞生長調(diào)節(jié)因子

        Shawann 細胞(SC)在神經(jīng)再生修復(fù)中起重要作用。根據(jù)實驗觀察,它能分泌神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、神經(jīng)元營養(yǎng)因子(neurtrophic factors,NTFs)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、促神經(jīng)軸突生長因子 (neurite promoting factor,NPFS)、基膜素(laminin)和纖維連結(jié)素等20 多種多肽類活性物質(zhì),誘導(dǎo)刺激和調(diào)控軸突的再生和髓鞘的形成。

        神經(jīng)生長因子(NGF)是最早被發(fā)現(xiàn)兼有神經(jīng)元營養(yǎng)和促進軸突生長雙重生物學(xué)功能的一種細胞生長調(diào)節(jié)因子,它能營養(yǎng)維持神經(jīng)元的存活、生長、發(fā)育及分化,誘導(dǎo)和促進受損神經(jīng)纖維向靶區(qū)生長,并能促進神經(jīng)元損傷后的修復(fù),加速神經(jīng)纖維再生,減輕繼發(fā)性損傷。此外,NGF還能促進創(chuàng)傷的愈合,其機制類似于創(chuàng)傷局部炎性趨化因子的作用。NGF 遍布于神經(jīng)元的胞體、胞質(zhì)和突起,也廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)的組織和器官。NGF 是調(diào)節(jié)神經(jīng)再生的關(guān)鍵因素之一,有較好臨床應(yīng)用前景。趙淑清等[2]于神經(jīng)損傷處注射NGF,結(jié)果損傷神經(jīng)再生速度明顯加快,臨床觀察神經(jīng)功能恢復(fù)理想。楊凱等[3]治療因頭部外傷后顱底骨折引起的面神經(jīng)損傷,將患者隨機分為兩組。治療組經(jīng)NGF 2000 Au 肌內(nèi)注射,日1 次,10 d 為1療程,連續(xù)治療2~3 療程。與對照組常規(guī)治療相比較,治療組總有效率96.2%;對照組總有效率59.1%。差異有顯著性。從顯效時間比較,治療組平均6 d。對照組平均16 d。表明NGF 能明顯改善和促進神經(jīng)功能的恢復(fù),縮短治療時間及病程。Anand P 等[4]發(fā)現(xiàn)早期局部應(yīng)用NGF 治療,能夠防止受損神經(jīng)的退化,但在后期治療中(例如神經(jīng)瘤),不含NGF 的藥物卻可以改善神經(jīng)損傷帶來的慢性疼痛。

        成纖維細胞生長因子(FGF)是20 世紀30 年代發(fā)現(xiàn)的大腦的組織提取物中存在的一種促進成纖維細胞生長的活性物質(zhì),到70 年代才被分離提純。成纖維細胞生長因子分為堿性FGF (bFGF)和酸性FGF (aFGF),由于bFGF活性強,分布廣泛,故FGF 一般以bFGF 為代表。FGF 具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng),能影響多種細胞的生長、分化及功能。對于神經(jīng)系統(tǒng)的作用也較廣泛,F(xiàn)GF 對中樞和外周多種神經(jīng)元具有營養(yǎng)作用,不但能促進受損神經(jīng)元的存活和軸突的生長,而且對神經(jīng)膠原細胞也有較強的促分裂作用。預(yù)測它在促進周圍神經(jīng)再生方面將具有較廣闊的應(yīng)用前景。龍琦等[5]將50 只新生大鼠隨機分成假手術(shù)組和HIBD 模型組,再將HIBD 模型組隨機分成生理鹽水組和NGF 或(和)bFGF 治療組,觀察大鼠腦組織大體改變及免疫組化改變。結(jié)果假手術(shù)組和生理鹽水對照組海馬CA1 區(qū)的nestin 陽性細胞多于其他各組,說明NGF、bFGF 均可提高HIBD 后海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)量,兩者聯(lián)合可提高神經(jīng)元的保護作用。

        2 神經(jīng)節(jié)苷脂

        神經(jīng)節(jié)苷脂(ganglioside)是含有唾液酸的鞘糖脂,是動物細胞膜的組成部分,由親水性糖鏈和親脂性神經(jīng)酰胺組成。根據(jù)所含唾液酸的數(shù)目以及唾液酸連接的部位不同,神經(jīng)節(jié)苷脂可分為很多種,含1 個唾液酸的為GM,含2 個唾液酸的為GD,含3 個唾液酸為的GT,含4 個唾液酸的為GQ。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)是哺乳類神經(jīng)節(jié)苷脂的主要種類,目前已廣泛應(yīng)用于臨床。

        神經(jīng)節(jié)苷脂對神經(jīng)膜細胞的增殖、神經(jīng)纖維的再生和神經(jīng)肌肉接頭的形成有促進作用。神經(jīng)節(jié)苷脂在哺乳動物的腦組織含量最多,它在神經(jīng)元胞體內(nèi)合成,對神經(jīng)細胞膜的分化、再生和傳遞活動起著重要作用。神經(jīng)損傷時,GM1 含量先顯著下降后明顯增加,促進受損神經(jīng)纖維近端突觸的生長,但調(diào)節(jié)能力有限,所以需要給予外源性GM1。它主要聚集到受損腦區(qū),嵌入細胞膜內(nèi)模仿內(nèi)源性GMl 發(fā)揮作用,因其能夠多方位阻斷腦損傷及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病環(huán)節(jié),填補了目前眾多神經(jīng)保護藥物單靶點作用的不足。外源性GM1 對神經(jīng)元的保護作用體現(xiàn)在:保護神經(jīng)細胞膜結(jié)構(gòu)和功能,糾正離子失衡,維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能,調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的功能,以及促進損傷修復(fù)等[6-7]。孟凱[8]在早期應(yīng)用GMl 治療顱腦損傷的實驗中觀察到,治療組有效率明顯高于對照組,CGS 和NFD 評分均有顯著改善,顯示GMl 能改善顱腦損傷患者的預(yù)后,提高生存質(zhì)量,降低病死率。

        腦苷肌肽為神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)方制劑,是由健康家兔肌肉提取物和牛腦神經(jīng)節(jié)苷脂提取物混合制成的無菌水溶液。其主要組份為多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂、游離氨基酸、核酸等,用于治療腦卒中、老年性癡呆、新生兒缺氧缺血性腦病、顱腦損傷、脊髓損傷及其它原因引起的中樞神經(jīng)損傷。還可用于治療創(chuàng)傷性周圍神經(jīng)損傷、糖尿病周圍神經(jīng)病變、壓迫性神經(jīng)病變等周圍神經(jīng)損傷。

        3 維生素類

        維生素B1 在體內(nèi)以輔酶形式參與糖的分解代謝,有保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用。維生素B1 缺乏時,可引起多種神經(jīng)炎癥,如腳氣病。維生素B6 參與某些神經(jīng)介質(zhì)(5-羥色胺、?;撬?、多巴胺、去甲腎上腺素和γ-氨基丁酸)合成。維生素B12 參與神經(jīng)組織中一種脂蛋白的形成,是神經(jīng)系統(tǒng)功能健全不可缺少的維生素,故有穩(wěn)定神經(jīng)細胞的功能。缺乏維生素B12 時,可引起神經(jīng)障礙、脊髓變性,周圍神經(jīng)炎,并可引起嚴重的精神癥狀。

        甲鈷胺,又稱甲基維生素B12,是一種內(nèi)源性的輔酶,參與一碳單位循環(huán),在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用。本品易于進入神經(jīng)元細胞器,參與腦細胞和脊髓神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷的合成,促進葉酸的利用和核酸代謝,且促進核酸和蛋白質(zhì)合成;能促進軸突運輸功能和軸突再生,使鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)軸突骨架蛋白的運輸正常化;對藥物引起的神經(jīng)退變,如阿霉素、丙烯酰胺、長春新堿引起的小鼠軸突退變及自發(fā)高血壓大鼠神經(jīng)疾病,具有抑制作用;能使延遲的神經(jīng)突觸傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)減少恢復(fù)正常,通過提高神經(jīng)纖維興奮性,恢復(fù)終極板電位誘導(dǎo),使飼以膽堿缺乏飼料大鼠的腦內(nèi)乙酰膽堿恢復(fù)到正常水平。張姝妤[9]發(fā)現(xiàn)甲鈷胺注射液對臂叢神經(jīng)損傷的治療效果明顯,肱二頭肌反射恢復(fù)時間和擁抱反射恢復(fù)時間短。何旭[10]應(yīng)用甲鈷胺對斷指再植術(shù)后感覺功能恢復(fù)進行療效觀察,發(fā)現(xiàn)感覺功能恢復(fù)效果與劑量呈正相關(guān),肌肉注射效果優(yōu)于口服給藥,長期應(yīng)用不良反應(yīng)較輕。

        4 其 它

        鈣超載是神經(jīng)元缺血性損害的重要機制,尼莫地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑,其作用受體為L 型電壓敏感性鈣通道,此受體主要位于神經(jīng)細胞胞體,二者結(jié)合使進入細胞內(nèi)的Ca2+減少,并且尼莫地平優(yōu)先與局部缺血區(qū)結(jié)合,使神經(jīng)細胞和血腦屏障損害明顯改善,減輕腦水腫,增加腦血流量,對蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷以及老年性腦功能損傷、偏頭痛、突發(fā)性耳聾等有治療作用。姚裕家等[11]考察尼莫地平對腦神經(jīng)細胞的保護作用,將24 只大鼠的大腦皮層神經(jīng)細胞經(jīng)試管內(nèi)培養(yǎng)后,分為正常對照組、缺氧缺血組和尼莫地平處理組,每組各8只,觀察并比較3 組動物神經(jīng)細胞胞漿總鈣和游離鈣的變化。發(fā)現(xiàn)缺氧缺血組神經(jīng)細胞總鈣和游離鈣均明顯高于正常組;尼莫地平處理組總鈣和游離鈣均明顯低于缺氧缺血組,但與正常組比較則無顯著性差異。另外,有報道稱尼莫地平可以加速大鼠面神經(jīng)軸突再生,增加膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)的表達,促進運動神經(jīng)元的生長[12]。

        依達拉奉作為一種腦保護劑或自由基清除劑,可清除自由基,抑制脂質(zhì)過氧化,從而抑制腦細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞的氧化損傷。臨床研究提示N-乙酰門冬氨酸(NAA)是特異性的存活神經(jīng)細胞的標志,腦梗塞發(fā)病初期含量急劇減少。腦梗塞急性期患者給予依達拉奉,可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少,使發(fā)病后第28 天腦中NAA 含量較甘油對照組明顯升高。吳倫等[13]觀察依達拉奉對急性腦出血術(shù)后的治療效果。結(jié)果治療組治療15 d 進行神經(jīng)功能缺損評分為(9.3 ±6.9)分,顯效率63.33%,有效率86.67%;對照組治療15 d 神經(jīng)功能缺損評分為(13.9 ±7.5)分,顯效率33.33%,有效率53.33%。兩組比較差異均有顯著性。提示在常規(guī)療法基礎(chǔ)上加用依達拉奉,對腦出血后神經(jīng)功能恢復(fù)有一定療效。

        5 中 藥

        長春西汀是從長春花中得到的一種天然藥物,屬吲哚類生物堿。它可通過阻斷Na+和Ca2+通道,防止缺氧性損傷;通過抑制腺苷攝取,增強腺苷活性保護神經(jīng)元;抑制磷酸二酯酶(PDE)活性,改善血液循環(huán),促進神經(jīng)細胞的恢復(fù)和神經(jīng)纖維的再生。長春西汀脂溶性很高,易被組織吸收,分布廣泛,可以通過血腦屏障,尤其適用于腦外傷后綜合癥的治療。臨床研究證實長春西汀能增強腦外傷后綜合癥患者的腦血流量,提高腦對血氧的利用率,改善缺氧腦組織的代謝。劉旭[14]在觀察長春西汀治療腦外傷后綜合征的實驗中發(fā)現(xiàn)長春西汀有效率為90.32%,明顯高于應(yīng)用能量合劑的有效率(51.61%),差異性明顯,表明長春西汀治療腦外傷后綜合征有良好效果。長春西汀對前部缺血性視神經(jīng)病變、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜挫傷也有良好的治療作用。孫路建給予急性閉角型青光眼視神經(jīng)損傷患者鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合長春西汀。對照組視力和視野有效率分別為61%和59%,治療組視力和視野有效率分別為91%和90%,結(jié)果證明鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合長春西汀治療急性閉角型青光眼視神經(jīng)損傷有較好療效。

        天麻屬蘭科植物,從天麻中提煉,具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、鎮(zhèn)痛作用,對缺血再灌注及腦細胞的損傷有保護作用,可以增加心腦血管血流量,降低外周血管阻力,增加動脈血管順應(yīng)性,還有增強免疫和抗遺忘抗衰老等作用。臨床研究顯示天麻素注射液可用于治療各種原因引起的眩暈、頭痛、癲癇、神經(jīng)衰弱以及缺血性心腦血管等疾病。天麻素對神經(jīng)損傷細胞的保護作用體現(xiàn)在:增強神經(jīng)細胞活力,減少乳酸脫氫酶(LDH)釋放。劉中華等在研究天麻素對誘導(dǎo)的阿爾茨海默病(AD)神經(jīng)細胞的作用時發(fā)現(xiàn),加入天麻素、人參總皂甙時,β-淀粉樣肽25-35 片段對神經(jīng)細胞的損傷明顯減輕,細胞活力明顯增強,LDH釋放減少,與實驗對照組對比差異均有顯著性,推論天麻素具有預(yù)防和治療AD 的潛在功效。同時,天麻素可減少體外“缺血再灌注”損傷神經(jīng)細胞內(nèi)LDH 的漏出,對維持細胞膜的流動性具有一定作用;并能顯著降低過氧化脂(LPO)的生成,有清除過多的自由基作用。聶晶等在研究天麻素對腦缺血再灌注損傷大鼠的保護作用機制中發(fā)現(xiàn)天麻素能明顯改善中動脈閉塞所致局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織病理變化,減少細胞凋亡,降低caspase-3 mRNA 的表達。說明天麻素可通過下調(diào)caspase-3 mRNA 的表達,減少大腦神經(jīng)細胞凋亡,對缺血再灌注損傷大鼠腦組織發(fā)揮保護作用。

        疏血通注射劑主要成分為水蛭和地龍。中醫(yī)理論認為,兩者配伍具有活血通絡(luò)化瘀的功效?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明水蛭含水蛭素、肝素、抗血栓素等,對血栓形成有明顯抑制作用;地龍主要成分為蚯蚓素,蚯蚓熱堿等多種氨基酸,具有抗凝血、抗血栓和溶解纖維蛋白原的作用。疏血通對神經(jīng)細胞保護作用在于它可促進膠質(zhì)細胞生長,抑制凝血酶造成的細胞損害;促進bcL-2 表達,抑制bax 和caspase表達,從而抑制缺血性腦損傷導(dǎo)致的神經(jīng)細胞凋亡。殷漢賢等發(fā)現(xiàn)疏血通注射液治療急性腦梗死與速碧林注射液有同等的臨床療效,能促進肢體神經(jīng)功能恢復(fù),降低致殘率,減輕殘疾程度。

        雖然從多方面進行了大量的研究并取得了一系列進展,但神經(jīng)損傷修復(fù)后療效仍不夠理想,目前尚未有一有效且可行藥物,尚有很多問題需進一步研究解決。神經(jīng)損傷后的變性與再生是一個多部位復(fù)雜的病理生理學(xué)過程,藥物治療只是提高周圍神經(jīng)損傷修復(fù)后療效的一種輔助手段,配合手術(shù)治療的綜合性治療仍是主流治療手段。加強神經(jīng)損傷、再生、修復(fù)的基礎(chǔ)研究,從細胞、分子水平來研究其生物學(xué)規(guī)律和影響因素,應(yīng)用細胞損傷模型篩選新的化合物,找到神經(jīng)細胞修復(fù)的新藥,提高神經(jīng)再生的速度和質(zhì)量,仍是迫切需要解決的問題。

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