閆海濤 李洪澤 韓風(fēng)雨

內(nèi)蒙古自治區(qū)天奇中蒙制藥股份有限公司，內(nèi)蒙古 赤峰 024000

流化床包衣是目前對微丸、粉末、顆粒等進(jìn)行薄膜包衣效果最好的方法之一。衣膜在高壓狀態(tài)下，呈霧狀噴射，使衣膜均勻連續(xù)，達(dá)到均一性、理想鋪展性有衣膜的連續(xù)性。掃日勞清肺止咳顆粒為蒙藥品種經(jīng)現(xiàn)代提取方法制得，采用流化床包衣可以有效解決其外觀不勻及在我國南方部分地區(qū)吸濕問題。

1 材料與儀器

HJ-180-GC加強(qiáng)型多功能制粒包衣設(shè)備 (重慶榮凱公司生產(chǎn));不銹鋼標(biāo)準(zhǔn)篩 (20～80目)(浙江上虞市華康化驗(yàn)儀器廠);ZRS-4型智能藥物溶出儀 (天津大學(xué)儀器設(shè)備廠);電熱鼓風(fēng)恒溫干燥箱 (上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠);Lab Alliance高效液相色譜儀，Lab Alliance紫外檢測器，ANASTAR色譜工作站，Agilent Technologies ZORBAX SBC18(4.6×250mm，5μm)色譜柱。

掃日勞清肺止咳膠囊顆粒 (自制)，胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑 (上海新菲爾生物制藥工程技術(shù)有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 包衣液的配制 實(shí)驗(yàn)采用乙醇分散包衣液，取包衣粉，加少量乙醇，用高剪切勻漿機(jī)勻化5～10min(也可用超聲波發(fā)生器或研缽勻化)。再加乙醇稀配成含包衣粉固體物為10%、15%、20%的混懸液，慢速攪拌30min。將配得的包衣液經(jīng)40目篩網(wǎng)過濾以防粗顆粒堵塞噴槍。

2.2 包衣過程操作 取本品顆粒500g，置流化床中，通入壓縮空氣使顆粒懸浮，高度約8cm，控制進(jìn)風(fēng)溫度保持床內(nèi)溫度恒定，開始噴霧包衣。包衣過程中始終控制噴嘴與物料間距離為10cm，進(jìn)風(fēng)壓力為0.20～0.25bar。按正交設(shè)計(jì)參數(shù)控制包衣的流化氣速、霧化壓力、床內(nèi)溫度及包衣液的固含量等指標(biāo)，噴入相同體積的包衣材料，包衣后于50℃流化干燥3～5min。

2.3 考察指標(biāo)

2.3.1 包衣及包衣效率 包裹到物料顆粒表面的材料占包衣材料總量的比率，通常用包衣增重為指標(biāo)進(jìn)行考察。取掃日勞清肺止咳膠囊顆粒500g記為W1，包衣結(jié)束后，取出全部顆粒，過篩除去80目以下的粉末及20目以上的結(jié)塊，精密稱定包衣后顆粒重量，記為W2。按下式計(jì)算包衣效率:

2.3.2 溶出度 取本品10克，精密稱定，照溶出度測定法 (中國藥典附錄C第一法)，0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為100r/min，依法操作，經(jīng)60min時(shí)，取溶液5ml濾過，精密量取濾液及梔子苷對照品 (取梔子苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含35μg的溶液)各10μl，注放液相色譜儀。照高效液相色譜法 (中國藥典2010年版一部附錄ⅥD)測定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以乙腈-水 (15∶85)為流動(dòng)相;檢測波長為238nm。理論板數(shù)按梔子苷峰計(jì)算應(yīng)不低于4000。本品溶出度不得少于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的80%(3.5mg/g)。

2.4 包衣工藝條件優(yōu)化 經(jīng)多次預(yù)試驗(yàn)，確定采用L9(34)正交表考察流化氣速 (A)、霧化壓力 (B)、床內(nèi)溫度 (C)、包衣液的固含量 (D)對包衣效果的影響，因素水平見表1。以包衣效率和溶出度總分綜合評分，結(jié)果見表2。方差分析見表3。

包衣效率分?jǐn)?shù)=包衣效率/最大包衣效率×100

溶出度分?jǐn)?shù)=溶出度/最大溶出度×100

綜合評分=包衣效率分?jǐn)?shù)+溶出度分?jǐn)?shù)

表1 因素水平表

表2 正交試驗(yàn)表

續(xù)表

表3 方差分析表

由上述結(jié)果可知，三個(gè)因素的影響大小順序?yàn)?B＞A＞C，得最佳包衣工藝為:A2B2C1;由方差分析表3可知:A因素對制粒的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);B因素對制粒的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01);C因素及D因素的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)。所得的優(yōu)化組合為A2B2C1，即包衣液流速為2.2m/s，霧化壓力為0.8bar，床溫為40℃，包衣液固含量選10%。

2.5 驗(yàn)證試驗(yàn) 取本品顆粒，按“2.2項(xiàng)”下方法及上述優(yōu)化工藝參數(shù)，平行制備3批樣品 (批號為20140206、20140207、20140208)，并對制得的3批樣品進(jìn)行包衣收率及體外溶出度測定，結(jié)果見表4。

表4 工藝驗(yàn)證結(jié)果

結(jié)果表明，采用該工藝制備的掃日勞清肺止咳膠囊顆粒包衣效率在95%以上，且體外溶出度達(dá)到要求，工藝較穩(wěn)定，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

3 小結(jié)

對包衣效果影響最大的因素是霧化壓力和包衣液流速，二者之間存在著某種聯(lián)系，當(dāng)包衣液流速加大，霧化壓力相應(yīng)也要增加，否則包衣液出現(xiàn)聚滴現(xiàn)象，影響包衣效果，甚至出現(xiàn)粘粒。