尚莉莉，王春華

乙型病毒性肝炎是嚴重危害我國人民健康的一種重大傳染病。目前我國已有現(xiàn)癥的慢性乙型肝炎患者約3 000萬人，每年因慢性乙型肝炎相關(guān)性疾病(肝硬化、肝衰竭和原發(fā)性肝癌等)造成30萬人死亡。近十余年來，隨著核苷類藥物的不斷研發(fā)并應(yīng)用于臨床，使乙肝相關(guān)性肝病得到了有效的控制。臨床研究證明恩替卡韋是目前我國批準上市的強效低耐藥的核苷類抗病毒藥物。現(xiàn)將我院收治的59例慢乙肝患者進行總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料 本資料59例慢乙肝患者均為我院2011年元月－2013年元月門診和住院收治的HBeAg陽性及HBeAg陰性的初治患者。診斷標準符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。入選條件為(1)血清 HBsAg及/或 HBeAg陽性持續(xù)＞6個月;(2)HBVDNA＞7log10拷貝/ml;(3)治療前ALT＞兩倍正常值上限(ULN);(4)未用過其他抗病毒藥物;(5)無合并其他嗜肝病毒感染的肝炎;(6)排除人類免疫缺陷病毒感染、藥物性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等。共入組HBsAg及/或HBeAg陽性慢乙肝患者59例，基線HBVDNA＞7log10拷貝/ml，其中男42例，女17例，年齡18～60歲，隨機分治療組和對照組，2組患者治療前年齡、性別、病程、ALT和HBVDNA水平等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 治療組給予恩替卡韋(江蘇正大天晴藥業(yè)股份公司)0.5 mg每日1次;對照組給予拉米夫定(購自中國葛蘭素史克公司)100 mg每日1次，療程均為48周。分別在治療12周，24周，48周觀察肝功能及HBVDNA變化情況。血清ALT檢測采用全自動生化分析儀日立7180;HBVDNA定量分析儀器購自廈門夏利普公司9600;試劑購自(廈門夏利普公司);檢測下限為1×103拷貝/ml。

2 結(jié)果

2.1 2組患者HBVDNA值各觀察點比較 2組患者在治療開始后12周、24周、48周測定值比較;差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為2.09;2.63;4.33;P 值均小于0.05)，見表1。

2.2 2組患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰率各觀察點比較 2組患者在治療開始后12周、24周、48周轉(zhuǎn)陰率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為6.05;3.93;5.02;P 值均小于0.05)，見表2。

2.3 2組患者ALT復(fù)常率各觀察點比較 2組患者在治療12周時ALT復(fù)常率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.60;P＞0.05);24周、48周比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為4.43;5.71;P 值均小于0.05)。見表3。

2.4 2組耐藥情況 對照組在治療24周有1例發(fā)生基因型耐藥，而到48周時共有4例發(fā)生耐藥;治療組無1例耐藥病例發(fā)生。

表1 2組慢性乙型肝炎患者治療后各訪視點HBVDNA水平比較(log10拷貝/ml，±s)

表1 2組慢性乙型肝炎患者治療后各訪視點HBVDNA水平比較(log10拷貝/ml，±s)

組別 例數(shù) 基線 治療12周 治療24周 治療48周28 7.45 ±1.26 3.70 ±0.68 2.64 ±0.58 2.20 ±0.56對照組 31 7.36 ±1.35 4.16 ±1.02 3.27 ±1.23 3.24 ±1.12 t值治療組＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.01 0.26 2.09 2.63 4.33 P值

表2 2組慢性乙型肝炎患者治療后各訪視點HBVDNA水平低于檢測下限比例 (n，%)

表3 2組慢性乙型肝炎患者治療后各訪視點ALT復(fù)常率比例(U/L)

2.5 2組副反應(yīng)情況 2組患者均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

慢乙肝高病毒載量與肝臟疾病進展有關(guān)與發(fā)展為肝硬化肝癌有著密切關(guān)系[2]有效的抗病毒治療可延緩疾病進展改善肝臟功能，是延緩或阻斷發(fā)展為肝硬化或肝癌最有效的治療方法。研究表明高病毒載量與慢乙肝發(fā)生肝硬化.原發(fā)性肝癌呈正相關(guān)，近十余年來隨著核苷類藥物的不斷問世，對核苷類抗病毒藥物在乙肝相關(guān)性肝病中的抗病毒治療作用積累了不少經(jīng)驗，拉米夫定(LAM)作為最早上市的核苷類抗病毒藥物以廣泛應(yīng)用于臨床，其療效和安全性已得到公認。但長期使用拉米夫定治療的患者出現(xiàn)變異和耐藥的發(fā)生率隨著用藥時間的延長而增加。治療1年其基因型耐藥率為14%～32%，治療5年后耐藥率達60%～70%。恩替卡韋是一種強效選擇性鳥嘌呤核苷類似物，通過在人體內(nèi)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽后，與HBVDNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而作用于HBVDNA復(fù)制的啟動、逆轉(zhuǎn)錄和DNA合成三個步驟，發(fā)揮強大的抗HBV效應(yīng)[3]。體外細胞實驗和動物模型均提示恩替卡韋在抗病毒和降低病毒耐藥性方面均優(yōu)于拉米夫定[4]。自2005年11月恩替卡韋被SFDA批準上市以來，為我國慢性乙型肝炎患者的治療提供了一個新的選擇。鑒于ETV耐藥需要3個以上的(逆轉(zhuǎn)錄酶)RT耐藥突變在同一基因組出現(xiàn)，使ETV對HBV耐藥具有較高的基因屏障[4]，其治療5年的基因型耐藥率僅為1.2%，臨床耐藥率僅為0.8%，ETV曾一度被用于LAM耐藥的補救治療。但臨床實踐證明對LAM耐藥的患者改用ETV進行補救治療雖然有報道顯示ETV能有效降低LAM耐藥患者體內(nèi)的病毒復(fù)制水平，使患者在短期內(nèi)獲益，但隨著時間的延長持續(xù)治療可增加ETV耐藥突變產(chǎn)生的風(fēng)險。研究顯示:病毒載量越高，抗病毒應(yīng)答率越低[5]。

本研究分析顯示，恩替卡韋治療12周、24周、48周HBVDNA 的下降值分別為 3.70 ±0.68，2.64 ±0.58，2.20 ±0.56而拉米夫定組下降值分別為4.16 ±1.02，3.27 ±1.23，3.24 ±1.12，2 組相比均有顯著性差異(t值分別為 2.09;2.63;4.33;P＜0.05.);恩替卡韋組治療 12周、24周、48周 HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率分別為64.28%、82.14%和89.28%。而拉米夫定組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別為32.25%、58.06%和64.5%。2組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2分別為6.05;3.93;5.02;P ＜0.05)。

在ALT復(fù)常方面在治療12周時2組分別為67.86%、51.61%差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.60，P ＞0.05)，而隨著抗病毒時間的延長在治療24周及48周2組分別為85.71%、92.86%與61.29%、67.74%，2組相比有顯著性差異(χ2值分別為4.43;5.71;P＜0.05).拉米夫定治療組在治療24周有1例發(fā)生基因型耐藥，而到48周時共有4例發(fā)生耐藥，恩替卡韋組無1例耐藥發(fā)生。

目前按慢乙肝抗病毒治療路線圖，對初治患者主張先單藥治療，拉米夫定對高病毒載量的慢乙肝雖有一定的控制作用，但抑制乙肝病毒的作用不如恩替卡韋強，且隨著療程的延長容易發(fā)生耐藥。本研究結(jié)果顯示和拉米夫定相比恩替卡韋對高病毒載量的慢乙肝患者治療效果更加優(yōu)越療效顯著，耐藥發(fā)生率低，且安全性和耐受性相宜，提示臨床上對高病毒載量的慢乙肝初治患者恩替卡韋是首選的核苷類藥物之一。

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